Антитела к якорной последовательности гемагглютинина нейтрализуют разные подтипы вируса гриппа
Вирусы гриппа подтипа Н1 часто становятся причиной эпидемий, подтипы Н2 И Н5 также потенциально очень опасны. Ученые из США и Австрии определили группу моноклональных антител, которые потенциально могут защитить человека от этих вирусов. Эти антитела нацелены на высококонсервативную якорную последовательность стебля гемагглютинина. Подобные нейтрализующие антитела широкого спектра могут стать основой для создания новых вакцин от гриппа.
Ученые из США и Австрии определили группу антител, которая нейтрализует множество вирусов гриппа подтипа Н1, а также реактивна в отношении подтипов Н2 и Н5. Для того, чтобы определить нейтрализующие антитела широкого спектра и соответствующие им эпитопы, авторы наработали 358 моноклональных антител из плазмабластов и В-клеток памяти волонтеров, которые либо переболели сезонным гриппом, либо участвовали в фазе 1 клинических испытаний вакцины, содержащей химерный гемагглютинин. Почти половина этих антител таргетировала стебель гемагглютинина, из них 21% — хорошо охарактеризанный центральный (CS) домен.
Чтобы проанализировать, с какими эпитопами реагируют оставшиеся антитела, авторы использовали электронную микроскопию. В результате они выделили 50 моколональных антител, которые конкурировали за якорную последовательность.
Эта группа антител способна нейтрализовать вирусы гриппа H1N1 и H1N2, а также проявляет активность против вирусов с гемагглютининами подтипов H2, H3 и H5. Однако эта группа антител оказалась менее полиреактивной, чем антитела, нацеленные на хорошо охарактеризованный CS-домен гемагглютинина.
Авторы проверили, способны ли обнаруженные антитела нейтрализовать вирусы с естественными мутациями, которые обычно позволяют гриппу избежать связывания с антителами, нацеленными CS-домен. Одна из мутаций, влияющая на конформацию гемагглютинина, снизила связывающую способность антител лишь на 10–30%.
Выделенные моноклональные антитела проверили на эффективность in vivo. Мышам вводили профилактически или терапевтически (через 48 часов после заражения) смесь из пяти моноклональных антител к якорному эпитопу либо к CS-домену. Затем животных заражали летальной дозой адаптированного к мышиному организму вируса гриппа pH1N1. Доза в 5 мг/кг защитила мышей от болезни. Кроме того, профилактическое введение антител защитило животных от варианта вируса, который циркулировал задолго до рождения кого-либо из доноров изначальных иммунных клеток.
Криоэлектронная микроскопия и молекулярно-динамическое моделирование продемонстрировали, что В-клетки используют ограниченный репертуар V(D)J генов, и вырабатываемые антитела образуют большое количество связей с консервативным якорным участком эпитопа. Также ученые показали, что якорный эпитоп становится распространенной мишенью иммунного ответа В-клеток после вакцинации адъювантной вакциной с химерным белком гемагглютинина.
Таким образом, в авторы новой работы описали класс нейтрализующих антител широкого спектра, нацеленных на якорную последовательность стебля гемагглютинина. Эти антитела были широко распространены у доноров и обладали консервативными связывающими мотивами. Авторы отмечают, что новые стратегии по созданию вакцин от гриппа, например, эмульгирование антигенов при помощи адъювантов типа «масло в воде», способствует формированию нейтрализующих антител широкого спектра.
Источник
Guthmiller J.J., et al. Broadly neutralizing antibodies target a hemagglutinin anchor epitope. // Nature (2021), published online 23 December 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-04356-8