APOE4 препятствует утилизации токсичных жирных кислот астроцитами

Ученые из Германии, Швейцарии и США описали, как изоформа Е4 аполипопротеина Е (АpoЕ4) влияет на метаболизм липидов в астроцитах. Оказалось, что по сравнению с другими изоформами АpoЕ4 вызывает повышенную секрецию токсичных жирных кислот.

АpoЕ задействован в метаболической сети, соединяющей нейроны и астроциты. В норме АроЕ астроцитов формирует частицы, состоящие из липопротеинов высокой плотности (HDL), богатые холестерином и фосфатидилхолином. Эти частицы служат переносчиками гидрофобных молекул, например, липидов и витаминов, в нейроны, поддерживая их жизнедеятельность. В то же время нейроны избавляются от токсичных жирных кислот, которые образуются при метаболизме, выделяя их в составе частиц, содержащих ApoE. Эти частицы перерабатываются астроцитами.

Ранее было показано, что изоформа E4 менее эффективно выполняет свои функции. Так, в астроцитах, экспрессирующих APOE4, повышено количество липидных капель. До сих пор механизмы этого явления не были известны.

Авторы новой работы изучили механизм транспорта липидов для разных изоформ АроЕ (E2, E3 и E4) с помощью искусственных мембран. Мембраны состояли из носителя — фосфатидилхолина, в который были встроены различные сигнальные липиды. С помощью флуоресцентной микроскопии ученые определили способность изоформ ApoE распознавать липидные молекулы различных классов. Оказалось, что АpoЕ4 сильнее вовлечен в формирование частиц, содержащих липопротеины низкой плотности (LDL), тогда как АpoЕ2 образует больше HDL-частиц. Кроме того, ApoE4 активно рекрутировался к TAG-содержащим мембранам.

В норме липидные капли, вмещающие TAG, редко встречаются в мозге, однако с возрастом и в результате стресса или инсульта их количество растет. Это явление также ассоциируется с нейродегенерацией, поэтому ученые проверили, как влияет накопление липидных капель в астроцитах на состав продуцируемых липопротеинов.

В культуру астроцитов добавляли олеиновую кислоту. Клетки поглощали ее, после чего в районе эндоплазматического ретикулума и митохондрий образовывались липидные капли. Такие «жирные» астроциты активно секретировали TAG и эфиры холестерина, а также увеличивали экспрессию АPOЕ. Затем исследователи оценили, влияние изоформы АpoЕ на секрецию липопротеиновых частиц, содержащих TAG. Они использовали линии астроцитов, экспрессирующих три варианта гена АРОЕ (АРОЕ2, АРОЕ3 или АРОЕ4) и линию с делецией гена. У нокаутной линии эффективность секреции холестерина, TAG и фосфатидилхолина была серьезно нарушена. При этом астроциты АРОЕ4 секретировали значительно больше TAG, чем носители других изоформ. В то же время эти астроциты накапливали больше TAG и хуже перерабатывали олеиновую кислоту.

Основываясь на полученных результатах, авторы предложили следующую модель. В стрессовых условиях астроциты накапливают токсичные жирные кислоты. ApoE при этом переключается с транспорта веществ к нейронам на вывод вредных веществ из астроцитов. Наличие АРОЕ4 ухудшает деградацию жирных кислот астроцитами и способствует их активной секреции. В результате токсичные жирные кислоты накапливаются во внешней среде, повреждая нейроны.

Авторы отмечают, что исследование имеет большое количество ограничений, поэтому по результатам нельзя делать выводы о работе человеческого мозга.