Апоптоз стволовых клеток обеспечивает их терапевтическую эффективность

Группа исследователей из Австралии показала, что мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки (ММСК) при их пересадке в терапевтических целях уходят в апоптоз. Это происходит без помощи цитотоксических или аллореактивных клеток иммунной системы. За апоптозом и эффероцитозом — удалением мертвых клеток макрофагами — следуют изменения сигнальных путей самих макрофагов, которые в свою очередь подавляют патологический иммунный ответ. Возможно, именно этот механизм обеспечивает терапевтический эффект ММСК.

ММСК — это гетерогенная популяция клеток костного мозга и стромы других тканей, которая, как было показано ранее, обладает иммуносупрессивными и противовоспалительными качествами. Механизм их работы изучен не до конца. Чаще всего, обсуждая причину эффективности терапии ММСК, говорят о биоактивных молекулах, которые они секретируют. При этом существует мало доказательств того, что клетки переживают пересадку в новый организм.

Чтобы проверить, какая часть ММСК уходит в апоптоз при пересадке, исследователи вводили мышам внутривенно человеческие ММСК с несколькими флуоресцентными метками и подсчитывали их количество в тканях легких в разные моменты времени с помощью цитофлуориметрии. Спустя час после инъекции в ММСК активировалась каспаза 3, что говорит о запуске апоптоза. После этого количество детектируемых живых клеток стабильно падало. К 24 часу в образцах отсутствовали и мертвые клетки.

Затем ученые показали, что введение в организм уже ушедших в апоптоз ММСК дает терапевтический эффект и подавляет иммунный ответ. Они использовали модельных мышей с астмой, индуцируемой овальбумином. ММСК обрабатывали стауроспорином, чтобы вызвать апоптоз, после чего вводили мышам. Цитофлуориметрический и гистохимический анализ показал, что апоптотические ММСК, как и живые, ограничили приток эозинофилов в дыхательные пути и продукцию интерлейкинов 5 и 13, вовлеченных в аллергические реакции.

При этом живые ММСК с делецией генов BAK/BAX, не способные к апоптозу, не влияли на состояние мышей с астмой: уровень эозинофилов и продукция IL-5 и IL-13 после введения таких клеток не снижались.

На следующем этапе исследователи установили механизм удаления мертвых ММСК. Они ввели мышам клетки с люциферазной репортерной системой и обнаружили, что сигнал в тканях легких пропадает через три дня после инъекции. Более детальный анализ показал, что удаление апоптотических ММСК происходит с помощью эффероцитоза, опосредованного альвеолярными макрофагами. При этом после эффероцитоза происходят изменения в метаболизме самих АМ: снижается экспрессия генов, связанных с М2-фенотипом. Активность этих генов запускает аллергическую реакцию при астме.

В настоящее время изучается эффективность применения ММСК при остром респираторном дистресс-синдроме у пациентов с COVID-19. Несмотря на то, что ММСК уже одобрены для терапии ряда заболеваний болезней, лечение многих патологий с их помощью пока находится на стадии исследования. Изучение механизма эффективности ММСК может помочь ускорить внедрение терапии на основе клеточных технологий.