Апоптоз стволовых клеток обеспечивает их терапевтическую эффективность

Ученые из Австралии показали на мышах, что мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки при попадании в организм реципиента уходят в апоптоз. Именно апоптоз и последующая уборка остатков стволовых клеток макрофагами обеспечивают подавление патологического иммунного ответа при астме.

Credit:
drmicrobe | 123rf.com

Группа исследователей из Австралии показала, что мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки (ММСК) при их пересадке в терапевтических целях уходят в апоптоз. Это происходит без помощи цитотоксических или аллореактивных клеток иммунной системы. За апоптозом и эффероцитозом — удалением мертвых клеток макрофагами — следуют изменения сигнальных путей самих макрофагов, которые в свою очередь подавляют патологический иммунный ответ. Возможно, именно этот механизм обеспечивает терапевтический эффект ММСК.

ММСК — это гетерогенная популяция клеток костного мозга и стромы других тканей, которая, как было показано ранее, обладает иммуносупрессивными и противовоспалительными качествами. Механизм их работы изучен не до конца. Чаще всего, обсуждая причину эффективности терапии ММСК, говорят о биоактивных молекулах, которые они секретируют. При этом существует мало доказательств того, что клетки переживают пересадку в новый организм.

Чтобы проверить, какая часть ММСК уходит в апоптоз при пересадке, исследователи вводили мышам внутривенно человеческие ММСК с несколькими флуоресцентными метками и подсчитывали их количество в тканях легких в разные моменты времени с помощью цитофлуориметрии. Спустя час после инъекции в ММСК активировалась каспаза 3, что говорит о запуске апоптоза. После этого количество детектируемых живых клеток стабильно падало. К 24 часу в образцах отсутствовали и мертвые клетки.

Затем ученые показали, что введение в организм уже ушедших в апоптоз ММСК дает терапевтический эффект и подавляет иммунный ответ. Они использовали модельных мышей с астмой, индуцируемой овальбумином. ММСК обрабатывали стауроспорином, чтобы вызвать апоптоз, после чего вводили мышам. Цитофлуориметрический и гистохимический анализ показал, что апоптотические ММСК, как и живые, ограничили приток эозинофилов в дыхательные пути и продукцию интерлейкинов 5 и 13, вовлеченных в аллергические реакции.

При этом живые ММСК с делецией генов BAK/BAX, не способные к апоптозу, не влияли на состояние мышей с астмой: уровень эозинофилов и продукция IL-5 и IL-13 после введения таких клеток не снижались.

На следующем этапе исследователи установили механизм удаления мертвых ММСК. Они ввели мышам клетки с люциферазной репортерной системой и обнаружили, что сигнал в тканях легких пропадает через три дня после инъекции. Более детальный анализ показал, что удаление апоптотических ММСК происходит с помощью эффероцитоза, опосредованного альвеолярными макрофагами. При этом после эффероцитоза происходят изменения в метаболизме самих АМ: снижается экспрессия генов, связанных с М2-фенотипом. Активность этих генов запускает аллергическую реакцию при астме.

В настоящее время изучается эффективность применения ММСК при остром респираторном дистресс-синдроме у пациентов с COVID-19. Несмотря на то, что ММСК уже одобрены для терапии ряда заболеваний болезней, лечение многих патологий с их помощью пока находится на стадии исследования. Изучение механизма эффективности ММСК может помочь ускорить внедрение терапии на основе клеточных технологий.

Источник

Pang, S.H.M., et al. Mesenchymal stromal cell apoptosis is required for their therapeutic function. // Nature Communications 12, 6495 (2021), published online 11 November 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-26834-3

Добавить в избранное

Вам будет интересно