Асимметрический органический синтез: как убрать зеркальное отражение

Некоторые молекулы (например, аминокислоты) существуют в виде двух вариантов, которые являются зеркальными отражениями друг друга. Но живые организмы содержат только одну такую «зеркальную форму» аминокислот или нуклеотидов в составе их белков и нуклеиновых кислот. Таким образом, химия жизни «гомохиральна» (от греческого homos — «тот же», «одинаковый» и cheir — «рука»).

Долгое время ученые не понимали, как могла появиться гомохиральность. В химических реакциях всегда получались обе зеркальные формы в равном количестве. Но они хотели получить только одну форму не только из любопытства. Проблема еще и в разработке фармацевтических препаратов: многие лекарства тоже существуют в виде двух «отражений», при этом одно обладает необходимым терапевтическим эффектом, а второе вызывает побочные явления. Так было, например, в случае талидомида — седативного препарата, вызывавшего аномалии развития плода, когда его принимали беременные женщины. Теперь известно, что талидомид имеет стереоизомеры, и препарат, вышедший на рынок в середине ХХ века, содержал их смесь. Один изомер обеспечивает терапевтический эффект, а второй является причиной тератогенного воздействия. Более того, «безопасный» изомер самопроизвольно превращается в «опасный».

Анри Каган открыл новый способ управления химическими реакциями, что позволило получить больший избыток одной из зеркальных форм, чем считалось возможным ранее. Кензо Соаи разработал первую химическую реакцию, в которой образовывалась только одна из возможных зеркальных форм. Ее назвали реакцией Соаи.

Изучение хиральности началось с открытия Луи Пастера. Он обнаружил, что кристаллы винной кислоты существуют в двух вариантах, которые являются зеркальными отражениями друг друга. Он разделил кристаллы пинцетом и растворил по отдельности. Один раствор вращал плоскость пропускаемого через него поляризованного света направо, другой — налево. Если смешать растворы, вращения плоскости поляризации не происходило. Постепенно были открыты другие хиральные соединения, а две молекулы-отражения начали называть энантиомерами или стереоизомерами.

Следующим открытием стало то, что бактерии охотно ферментируют тот энантиомер винной кислоты, который обнаруживается в винограде и вращает плоскость поляризации вправо. Другой же энантиомер они не трогали. Так впервые появилась идея о хиральности молекул живых организмов. Впоследствии оказалось, что находящиеся в природе аминокислоты всегда вращают плоскость поляризации влево, а сахара в составе ДНК — вправо.

Но как возникла гомохиральность при появлении жизни, в результате каких реакций?

Уже в начале 1900-х гг. немецкий химик Вилли Марквальд провел первую асимметрическую реакцию, в которой получилось больше одного энантиомера, чем другого. Ключом было использование хирального катализатора. (Катализатор — вещество, которое ускоряет химическую реакцию, но само в ней не расходуется, и в данном случае катализатор взаимодействовал предпочтительно с одним энантиомером исходного вещества).

          © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences | Пресс-релиз    

В 1953 году физик-теоретик Фредерик Чарльз Фрэнк из Бристольского университета опубликовал статью, где представил модель химической реакции, в которой должны быть выполнены три условия появления гомохиральности: наличие хирального катализатора и асимметрической реакции; усиление формирования одного энантиомера и ослабление формирования другого; формирование катализатора в ходе самой реакции (автокатализ), чтобы количество одного энантиомера нарастало экспоненциально.

Нобелевскую премию по химии в 2001 году получили Барри Шарплесс, Рёдзи Ноёри и Уильям Ноулз «за их работу над реакциями гидрирования, катализируемыми хиральными катализаторами», а в 2021 году — Бенджамин Лист и Дэвид Макмиллан «за развитие асимметрического органокатализа», то есть за выполнение первого из трех условий. В 2026 году премию вручили за выполнение второго и третьего условий.

В 1980-х гг. Анри Каган работал над улучшением асимметрических реакций. В то время обычно использовали катализаторы, состоящие из двух компонентов: атома металла, ускоряющего реакцию, и хирального субстрата, который отвечал за асимметрию. При этом брали как можно более чистый энантиомер, так как считалось, что хиральность катализатора соответствует хиральности продукта, и между ними существует линейная зависимость.

Анри Каган задумался о работе катализатора. Во время химической реакции атом металла и хиральная молекула субстрата взаимодействуют, но как? Ионы металлов обычно связываются одновременно с несколькими молекулами. Каган предположил, что ион во время химической реакции может быть связан по крайней мере с двумя хиральными молекулами одновременно. И это необязательно молекулы одной и той же хиральности: субстратом все равно является смесь энантиомеров, даже если химики стремились к максимальной чистоте раствора.

Тогда в реакции будут существовать три формы катализатора в зависимости от присоединившихся энантиомеров: «правый-правый», «левый-правый» и «левый-левый».

          © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences | Пресс-релиз    

Понятно, что катализатор, связанный с двумя «правыми» молекулами, будет производить «правый» продукт, с двумя «левыми» — «левый». А «левый-правый»? Каган тестировал различные соотношения энантиомеров в составе катализатора и показал, что соотношения энантиомеров продукта не соответствуют им, как считалось ранее. Вместо этого график был выгнут: доля одного из энантиомеров в продукте нарастала быстрее, чем в субстрате. Причина была в том, что «левый-правый» катализатор хуже ускорял химическую реакцию. В итоге один из путей реакции (на рисунке верхний, тот, который ускоряется катализатором «правый-правый»), получает преимущество.

          Источник: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2353–2357 | Пресс-релиз    

На практике это означало, что Каган нашел способ усилить образование одного из энантиомеров в продукте. В 1986 году он описал не менее трех различных асимметрических реакций, которые демонстрировали то, что химики называют нелинейными эффектами.

Кензо Соаи тоже заинтересовался асимметрическими химическими реакциями с нелинейным эффектом. Изучив структуры катализаторов и продуктов, он понял, что они похожи. Тогда не может ли реакция быть автокаталитической?

В то время (1990-е гг.) было известно несколько автокаталитических реакций, но ни одна из них не была асимметрической. Соаи обнаружил хиральный субстрат — 5-пиримидилалканол, вещество, способное создавать себя. В 1995 году он опубликовал статью, в которой показал, что, начав с 2%-ного избытка одного энантиомера 5-пиримидилалканола, можно получить 87%-ный избыток.

Но как получить 100%-ный избыток? В 2003 году Соаи представил химическую реакцию, которая формирует избыток энантиомера, создающего свои копии. Это был первый случай, когда кому-либо удалось успешно создать хиральность из нехиральной комбинации молекул.

          © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences | Пресс-релиз    

После запуска каталитического процесса формируются оба энантиомера, но по воле случая одного из них все же образуется немного больше. Этого избытка достаточно, чтобы данный энантиомер начал преобладать в реакции, и в конце концов можно получить его 99,99%-ный раствор. Результат зависел от того, какой энантиомер будет преобладать в начале реакции.

Химики по всему миру работают над реакциями, в результате которых можно было бы синтезировать гомохиральные аминокислоты или сахара. Нелинейные эффекты используют для получения информации о реакциях с целью синтеза самого чистого энантиомера. Химики получили новые инструменты, а также продвинулись в понимании того, как появилась гомохиральность, лежащая в основе всех живых организмов.