Бактерии кишечника млекопитающих помогают организму защищаться от вирусов

Исследователи из Гарвардской медицинской школы в экспериментах на мышах выявили группу микроорганизмов, которая побуждает иммунные клетки кишечника вырабатывать интерферон-бета. Эти бактерии есть у всех млекопитающих, в том числе у человека. На их поверхности ученые обнаружили молекулу, которая активирует иммунную систему.

Credit:
Juan Gaertner | 123rf.com

Тело человека — дом для огромного количества микроорганизмов, большая часть которых живет в кишечнике. Считается, что их число сравнимо с числом клеток всего тела. Давно было показано, что эти микроорганизмы влияют на организм хозяина как локально, так и на системном уровне, однако механизмы этого влияния недостаточно изучены.

Интерфероны I типа относятся к семейству цитокинов, которые играют ключевую роль в защите от вирусов. Экспрессия интерферонов может многократно увеличиваться в ответ на присутствие патогена. Недавние исследования показали, что некоторое количество интерферонов I типа присутствует в организме постоянно, то есть они вырабатываются конститутивно.

Ученые из Гарвардской медицинской школы выдвинули гипотезу, согласно которой микроорганизмы, живущие в организме млекопитающих, влияют на выработку интерферонов I типа в отсутствии инфекции. Для проверки гипотезы мышам в течение 7 дней давали с водой антибиотики широкого спектра, чтобы уничтожить их микрофлору. После этого экспрессию интерферон-стимулированных генов изучали методом ПЦР с обратной транскрипцией. Результаты проверяли на мутантных линиях мышей, не вырабатывающих интерферон-бета и вырабатывающих интерферон-бета, сцепленный с желтым флуоресцентным белком. Меченый белок детектировали в разных тканях методом проточной цитометрии.

Было показано, что микроорганизмы кишечника отвечают за конститутивную выработку интерферона-бета в отсутствие инфекции: активность интерферон-стимулированных генов снижалась у мышей без микрофлоры. Также оказалось, что за выработку интерферона отвечают в основном дендритные клетки кишечника.

Bacteroidetes – грамотрицательные облигатно-анаэробные бактерии, одни из самых распространенных микроорганизмов в кишечнике млекопитающих; 25% из них принадлежат к роду Bacteroides. Авторы новой работы изучали вид Bacteroides fragilis, иммуномодулирующие свойства которого уже хорошо известны.

Мышам без микрофлоры подселяли B. fragilis, а контрольным — Clostridium ramosum. Через две недели в их дендритных клетках кишечника изучали экспрессию гена Ifnb1. У мышей с B. fragilis экспрессия интерферона бета была значительно повышена по сравнению с мышами, получившими C. ramosum, но только в нижних отделах кишечника.

Для изучения механизма, с помощью которого B. fragilis способствует выработке интерферона-бета, была использована in vitro система с дендритными клетками из костного мозга мышей. К клеткам добавляли комплексы, изолированные из наружной мембраны B. fragilis. После этого наличие интерферона-бета в супернатанте детектировали с помощью иммуноферментного анализа.

Был идентифицирован полисахарид А, который обладал иммуномодулирующими свойствами. Способность этого полисахарида индуцировать экспрессию Ifnb1 в дендритных клетках кишечника in vivo подтвердили в экспериментах на мышах.

На мутантных линиях дендритных клеток было показано, что полисахарид А взаимодействует с дендритными клетками кишечника по пути TLR4 — TRIF. Это было неожиданно: когда полисахарид А индуцирует секрецию интерлейкина-10 CD4+ клетками, он действует через гетеродимеры TLR2/1 и дектин-1.

Чтобы продемонстрировать антивирусное действие микрофлоры, мышей после 7 дней воздействия антибиотиков широкого спектра и контрольных мышей заражали энтеровирусным везикулярным стоматитом. Мыши без естественной микрофлоры оказались более восприимчивыми к заражению, их болезнь протекала тяжелее, выживаемость снижалась. У мутантных мышей, не вырабатывающих интерферон-бета, удаление микрофлоры не повлияло на иммунитет к вирусу. Очищенный полисахарид А из B. fragilis, который давали мышам без естественной микрофлоры, в той же мере помогал бороться с вирусом.

Таким образом, микроорганизмы кишечника могут влиять на противовирусный иммунитет. Исследование было выполнено на мышах, но можно предположить, что у человека работает схожий механизм, так как в кишечнике человека также преобладают бактерии Bacteroidetes, имеется сигнальный путь TLR4 — TRIF и сходный механизм действия интерферонов. Возможность клинического применения полисахарида А как стимулятора иммунного ответа требует дополнительных исследований.

Источник

Stefan K., et al. // Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection.//Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.047

Добавить в избранное

Вам будет интересно