Белковые сигнатуры спинномозговой жидкости позволяют отличить лобно-височную долевую дегенерацию от других заболеваний

Лобно-височная долевая дегенерация (FTLD) — одна из самых распространенных причин деменции с ранним началом (у людей моложе 65 лет). Чаще всего встречаются два молекулярных подтипа FTLD — FTLD-tau, связанная с накоплением гиперфосфорилированного тау, и FTLD-TDP, связанная с накоплением TDP-43. Молекулярные биомаркеры, которые помогают в диагностике спорадических форм FTLD, неспецифичны и указывают только на нейродегенерацию и потерю аксонов. Примерно в 20–30% случаев причиной FTLD являются наследуемые аутосомно-доминантные мутации в таких генах, как C9orf72, GRN и MAPT. Авторы статьи в Nature Aging изучили протеомы спинномозговой жидкости 116 пациентов с этой формой болезни методом SomaScan, чтобы выявить молекулярные сигнатуры FTLD. Члены семей носителей мутаций, которые сами не были носителями, выступали в качестве контролей. В начале исследования почти у половины носителей мутаций еще не было симптомов.

Авторы проанализировали 155 образцов спинномозговой жидкости и 4138 белков. Они выделили 31 белковый модуль как у пациентов, так и у контролей. Каждый модуль включал от 48 до 360 белков. Семь модулей из 31 значительно различались между носителями с симптомами и контролями. Четыре из них были ассоциированы с тяжестью симптомов. Они были аннотированы как «сплайсосома M26», «пресинапс M2», «сборка синапса/аксон M28» и «аутофагия M22».

Модуль «сплайсосома M26» был обогащен белками, участвующими в сплайсинге мРНК и ядерном транспорте. Он был заметно более представлен у симптоматических носителей по сравнению с контрольной группой и положительно коррелировал с тяжестью симптомов. Модули «пресинапс М2» и «сборка синапсов/аксон М28», обогащенные маркерами синаптических/нейронных (М2 и М28) и олигодендроцитарных (М28) клеток, были снижены у симптоматических носителей по сравнению с контрольной группой и отрицательно коррелировали с тяжестью симптомов. Модуль «аутофагия M22» также был снижен у симптоматических носителей.

Различия между контролями и носителями до появления симптомов были не такими заметными. Однако модуль «транспорт ионов M9», обогащенный маркерами нейрональных клеток, участвующих в активности ионных каналов, был значительно снижен у пресимптомных носителей по сравнению с контрольной группой. Исследователи также выделили модули, которые сильнее всего менялись у носителей мутаций в генах C9orf72, GRN или MAPT.

Затем авторы провели ROC-анализ для оценки дискриминационной способности белков в различных группах. Пять белков для каждой группы сравнения достигли значения площади под кривой (AUC) 0,77 или выше. Для носителей мутаций в гене C9orf72 выделялся белок TMPO (AUC 0,93); для GRN — сам GRN (AUC 0,97); для MAPT — NPTX2 (AUC 0,88). В совокупности панель из пяти лучших белков достигла значения AUC 0,88 или выше. Также исследователи выявили модули, которые сильнее всего были ассоциированы с траекториями снижения когнитивных функций.

Далее авторы проанализировали когорту пациентов со спорадическим прогрессирующим супрануклеарным параличом (PSP), чтобы определить, могут ли паттерны, выявленные при наследственной FTLD, быть воспроизведены при спорадической FTLD, особенно спорадической FTLD-таупатии. В новой когорте был выявлен тот же 31 модуль. У пациентов с PSP были снижены модули «синапсическая сборка/аксон M28», «пресинапс M2», «постсинапс M3/гликозилирование» и «миграция нейронов M19»; повышен модуль «внеклеточный матрикс M29». Таким образом, несмотря на различия в патогенезе, генетические и спорадические формы FTLD-tau демонстрируют общие протеомные сигнатуры в спинномозговой жидкости, характеризующиеся снижением уровня специфических для нейрональных клеток белков и повышением уровня белков внеклеточного матрикса.

Выявленные закономерности позволяют отличить FTLD от других нейродегенеративных заболеваний. Тем не менее, были и сигнатуры, общие для FTLD и болезни Альцгеймера.

Таким образом, исследователи проанализировали более 4000 белков спинномозговой жидкости пациентов FTLD. Модули, наиболее тесно связанные с FTLD, включали белки, участвующие в процессинге РНК, синаптической/аксональной активности, построении внеклеточного матрикса и деградации белков. Протеомные сигнатуры наследуемой FTLD также были воспроизведены у пациентов с PSP (спорадическая FTLD-tau). Они позволяли отличать пациентов с FTLD и болезнью Альцгеймера.

В спинномозговой жидкости найдены информативные биомаркеры тау-патологий