Белок норрин необходим для созревания волосковых клеток ушной улитки

Болезнь Норри – рецессивное наследственное заболевание, которое проявляется слепотой с рождения, умственной отсталостью и потерей слуха к 12 годам. Причиной болезни могут стать более 100 различных мутаций в гене Ndp. Он расположен на одном из плеч Х-хромосомы, и потому болезнь чаще поражает представителей мужского пола.

Ndp кодирует белок норрин (Norrie Disease Protein, NDP). Он связывается с белком FZD4, который является звеном сигнального пути Wnt и запускает стабилизацию β-катенина и его перемещение в ядро. Из-за подобной активности NDP расматривают как альтернативный Wnt.

Проблемы в передаче сигнала NDP/FZD4 в клетках сосудов нарушают их рост и, как следствие, питание нейронов сетчатки и волосковых клеток (ВК) улитки, что ранее считали основной причиной потери зрения и слуха. В новой работе американские исследователи выяснили, может ли нехватка норрина напрямую ухудшать состояние ВК. Предпосылкой к работе стали данные о роли сигнального пути Wnt в созревании ВК и активности NDP, схожей с таковой у Wnt.

Ученые создали мышей с нокаутированным геном Ndp. У самцов и гоозиготных самок слух был снижен и ухудшался с возрастом. У таких мышей уменьшалось количество волосковых клеток, а в оставшихся снижалась экспрессия генов Myo7a, Pou4f3 и Gfi1, вовлеченных в процессы поддержания и созревания ВК. Другая группа генов, активность которых также пошла на спад, включала регуляторы транскрипции Nr4a3, Setd7 и Pdzd2. Исследователи обратили внимание, что ряд генов, чья экспрессия изменилась в волосковых клетках нокаутных животных, связан с сигнальным путем Wnt. К ним относятся, например, Nr4a3, Setd7, а также Tcf7l1 и Tcf7l2. Таким образом, норрин влияет на развитие ВК и регуляцию транскрипции, воздействуя на сигнальный путь Wnt.

Основываясь на полученных данных о патофизиологии болезни, ученые опробовали два способа восстановления слуха у мышей с нокаутированным Ndp. Первый — индуцированная оверэкспрессия Ndp в опорных клетках, окружающих волосковые в улитке (в норме опорные клетки являются основным сайтом экспрессии гена). NDP секретировался из опорных клеток и связывался с FZD4 в мембране ВК. Это восстановило слух у животных. Кроме того, у них увеличилось общее количество ВК и, в частности, ВК с нормальным уровнем экспрессии Myo7a.

Второй способ основывался на стимуляции сигнального пути Wnt. Исследователи создали трансгенных мышей без Ndp, у которых β-катенин не деградировал и накапливался в волосковых клетках. Результаты оказались столь же удачными.

В завершение ученые отмечают, что данные, полученные в ходе наблюдений за грызунами, согласуются с таковыми о развитии болезни Норри у людей. Это исследование, по их мнению, проливает свет на стратегии борьбы с недугом и другими формами потери слуха.