Белок-переносчик блокирует ферроптоз и снижает эффективность иммунотерапии

Ферроптоз — это железозависимая форма программируемой гибели клеток, которая характеризуется накоплением свободных радикалов, образующихся в результате перекисного окисления липидов, и последующим оксидативным стрессом. Он лежит в основе работы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Однако многие пациенты не реагируют на этот вид иммунотерапии, так как опухолевые клетки не уходят в ферроптоз. Исследование, проведенное учеными из США и опубликованное в Cancer Cell, показало, что высокий уровень экспрессии белка-переносчика SLC13A3 в опухолях пациентов связан с плохим ответом на ингибиторы контрольных точек иммунитета и сниженной общей выживаемостью.

Семейство белков SLC13 включает переносчики, способные импортировать онкометаболиты в опухолевые клетки, такие как ди- и трикарбоксилатные метаболиты цикла трикарбоновых кислот, что ослабляет противоопухолевый иммунитет в микроокружении опухоли и действие терапии. Исследователи выяснили, что SLC13A3 является переносчиком метаболита итаконата в опухолевых клетках.

Анализ образцов опухолей пациентов с различными типами рака подтвердил, что высокая экспрессия SLC13A3 негативно влияет на клинический ответ на иммунотерапию и общую выживаемость. Исследования на мышах с нокаутом Slc13a3 показали, что нокаут замедлял развитие опухолей, тогда как восстановление экспрессии Slc13a3 способствовало их прогрессированию. Мыши с нокаутом Slc13a3 имели более высокий уровень инфильтрации опухоли Т-клетками, что свидетельствует о снижении иммуногенности опухолей в присутствии Slc13a3.

Чтобы выяснить механизм, с помощью которого SLC13A3 снижает иммуногенность опухолей, ученые проанализировали данные секвенирования РНК единичных клеток опухолей Slc13a3^+/+ и Slc13a3^−/− у мышей. Оказалось, что опухолевые клетки используют SLC13A3 для поглощения итаконата, который придает клеткам устойчивость к ферроптозу, тем самым делая их невосприимчивыми к иммунотерапии. Обработка клеток итаконатом подтверждает его роль в защите от ферроптоза и повышении устойчивости к иммунотерапии.

Чтобы изучить, как итаконат действует на опухолевые клетки, авторы секвенировали РНК в клетках Yumm5.2, обработанных итаконатом. Итаконат активировал ось NRF2-SLC7A11 для защиты опухолей от ферроптоза

Авторы показали, что в микроокружении опухоли итаконат вырабатывается макрофагами. Мыши без гена, кодирующего аконитатдекарбоксилазу 1, превращающую цис-аконитат в итаконат, демонстрировали замедленный рост опухолей и повышенный уровень ферроптоза.

Также исследователи создали структурную модель SLC13A3, чтобы идентифицировать ингибитор SLC13A3i, который мог бы препятствовать поглощению итаконата опухолевыми клетками и устранять устойчивость к ферроптозу. На основании молекулярного докинга авторы выбрали наиболее эффективный ингибитор SLC13A3. Ученые протестировали этот ингибитор на мышах в качестве монотерапии и в сочетании с ингибитором контрольных точек иммунитета. Ингибитор SLC13A3 сам по себе устранял устойчивость к ферроптозу и замедлял развитие опухоли у мышей. В сочетании эти два ингибитора блокировали развитие опухоли и повышали эффективность иммунотерапии у мышей. Ингибитор SLC13A3 не был токсичен для этих животных.

Таким образом, были исследованы клеточные и молекулярные механизмы, обеспечивающие устойчивость опухолевых клеток к ферроптозу. По мнению авторов, SLC13A3 является перспективной мишенью для новой терапии различных видов рака.