Липидное голодание может подтолкнуть раковые клетки к самоуничтожению

Раковые клетки приобретают способность избегать иммунного ответа и сопротивляться воздействию лекарств, накапливая различные модификации в своем геноме и меняя метаболизм. Многие исследования направлены на поиск новых воздействий, подталкивающих раковые клетки к гибели.  В частности, способы инициировать ферроптоз в опухолевых клетках рассматривают как возможную терапевтическую стратегию. Авторы статьи в Cell Chemical Biology обнаружили, что в определенных условиях клетки опухоли становятся более чувствительными к ферроптозу.

Ферроптоз индуцируется окислительным повреждением фосфолипидов, из которых строится плазматическая мембрана клеток. Фосфолипиды, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), сильно подвержены окислению, в отличие от насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот (НЖК, МНЖК), которые к окислителям менее чувствительны. Известно, что снабжение клеток МНЖК способно ингибировать ферроптоз, поэтому можно предположить, что частота ферроптоза снижена в клетках с высоким содержанием МНЖК в плазматической мембране.

ПНЖК — незаменимые жирные кислоты, клетки получают их только извне, поэтому при их нехватке в среде уровни ПНЖК в раковых клетках снижаются. Поскольку ПНЖК необходимы для ферроптоза, а МНЖК обеспечивают к нему устойчивость, авторы исследования выдвинули гипотезу, что липидное голодание приведет к развитию устойчивости к ферроптозу в раковых клетках с дефицитом ПНЖК и богатых МНЖК. К своему удивлению, они обнаружили обратный эффект: липидное голодание повысило чувствительность к ферроптозу.

Клеточные линии человеческих рака легких, шейки матки и поджелудочной железы помещали в обедненную липидами питательную среду и воздействовали на них индуктором ферроптоза (глутатионпероксидазой 4, или GPX4). Как и ожидалось, липидное голодание привело к повышению содержания МНЖК и истощению ПНЖК в клетках. Но неожиданностью стало ухудшение их выживаемости в присутствии индуктора ферроптоза. Очевидно, внутриклеточные уровни ПНЖК и МНЖК сами по себе не определяют чувствительность к ферроптозу.

Авторы предположили, что клетки восполняют нехватку ПНЖК в мембране за счет липидов сложного состава. Чтобы проверить это, они исследовали липидомы клеток, выращенных на богатых и бедных средах, с помощью мечения жирных кислот стабильными изотопами и масс-спектрометрии.

Оказалось, что на бедной липидами среде в клетках снижается уровень триглицеридов, содержащих ПНЖК. Это могло означать, что в ответ на дефицит ПНЖК клетки инициируют липолиз запасенных триглицеридов, получают из них длинноцепочечные ПНЖК, которые, в свою очередь, включаются в состав фосфолипидов и направляются в мембрану. Таким образом, чувствительность к ферроптозу определяется не абсолютным уровнем ПНЖК в клетке, а переносом ПНЖК в пул фосфолипидов.

Гипотезу подтвердили эксперименты с блокаторами разных этапов синтеза фосфолипидов. Белки, регулирующие липолиз (ATGL) или встраивание жирных кислот в состав фосфолипидов (AGPS) оказались необходимыми для поддержания чувствительности к ферроптозу в условиях липидного голодания. 

Эффективность индукторов ферроптоза зависит от контекста, подчеркивают авторы. Тем не менее контроль количества липидов во внешней среде может быть использован как стратегия инициации ферроптоза в опухолевых клетках. Большинство существующих индукторов ферроптоза плохо подходят для применения in vivo, однако уже появляются соединения-кандидаты с лучшей биодоступностью. Было бы интересно изучить, может ли диета с ограничением калорий и (или) количества ПНЖК улучшить реакцию опухоли на индукторы ферроптоза, а также оценить, как особенности диеты коррелируют с составом жирных кислот в тканях и влияют на синтез фосфолипидов.

«Питание относительно легко изменить, — говорит руководитель исследования Эван Лиэн из Института Ван Эндела (Гранд-Рапидс, Мичиган). — До этого еще далеко, но больше всего нас интересует то, как мы сможем использовать наши находки для разработки диет, адаптированных к различным типам лечения. Это может стать прорывом».

Генная терапия оптимизировала метаболизм жирных кислот у мышей