Генная терапия оптимизировала метаболизм жирных кислот у мышей

Ожирение и высококалорийные диеты создают множество рисков для здоровья. Повышается в том числе риск остеоартрита в раннем возрасте, включая посттравматические формы. Вклад в развитие заболевания вносят как измененная биомеханика суставов, так и измененный метаболизм, продукция провоспалительных цитокинов жировой ткани (адипокинов), а также избыток и неоптимальный состав свободных жирных кислот в рационе. Ожирение способствует клеточному старению, которое, в свою очередь, усиливает локальное и системное воспаление.

Исследователи из отделения ортопедической хирургии Университета Вашингтона в Сент-Луисе испытали на мышах революционный метод восстановление здорового баланса полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-6 и омега-3 — генную терапию.

Омега-6 ПНЖК присутствуют в мясных продуктах и различных растительных маслах, омега-3 — в рыбе и морепродуктах, льняном и рапсовом масле. Омега-6 ПНЖК обладают провоспалительным действием; они могут быть предшественниками простагландина Е2 и лейкотриенов, усиливающих воспаление. Омега-3 ПНЖК, напротив, являются предшественниками простагландина Е3, демонстрируют противовоспалительное действие, повышают чувствительность к инсулину и в целом способствуют более здоровому метаболизму. Ферменты синтеза простагландинов — мишени нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как целекоксиб.

Если в организме уменьшается содержание омега-6 и повышается содержание омега-3, это улучшает состояние здоровья. Современные возможности экспериментальной биологии позволяют этого добиться с помощью генной терапии.

Экспериментальные мыши получали диету, богатую омега-6 ПНЖК, или контрольную низкожировую. Им также дестабилизировали медиальный мениск коленного состава, чтобы спровоцировать развитие остеоартрита. Авторы показали, что ожирение и травма усиливают клеточное старение в подкожном и висцеральном жире, а также в суставных тканях.

На мышах с травмой и высокожировой диетой испытали генную терапию — им вводили в хвостовую вену вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV8), который доставлял в клетки ген fat-1, кодирующий десатуразу жирных кислот (AAV8-fat-1). Этот фермент превращает ПНЖК омега-6 в омега-3. Контрольная группа получила вектор с геном люциферазы. У всех животных оценивали изменения массы тела, количества жировой ткани с помощью КТ, отношения омега-6 к омега-4 ПНЖК (ω-6:ω-3), уровней глюкозы и простагландинов в крови и других показателей здорового метаболизма. Экспрессия трансгена происходила преимущественно в мышцах и печени мышей, в меньшей степени — в жировой ткани.

У мышей, получавших генную терапию, снизилось отношение ω-6:ω-3 в сыворотке крови, и они не так сильно прибавляли в весе, как контрольные животные, хотя к 52 неделям наблюдения различие уменьшилось. У них снизились концентрации провоспалительных цитокинов в крови, смягчились проявления метаболической дисфункции, клеточного старения и дегенерации сустава. У животных экспериментальной группы было меньше провоспалительных макрофагов и больше противовоспалительных (в том числе в поврежденном суставе), чем в контроле.

Чтобы исследовать роль различных медиаторов в развитии остеоартрита, авторы совместно культивировали макрофаги и хондроциты (клетки хряща) мышей, получивших AAV8-fat-1, и контрольных животных. Известно, что количество провоспалительных макрофагов увеличивается в суставе и подкожном жировом слое пациентов с остеоартритом и ожирением. С другой стороны, они могут и поддерживать здоровый гомеостаз липидов, но это свойство ослабевает с возрастом. Действительно, макрофаги от старых мышей с ожирением (но не от мышей на низкокалорийной диете) способствовали старению хондроцитов, продуцируя активные формы кислорода и простагландин Е2. Макрофаги мышей на генной терапии, напротив, вырабатывали простагландин Е3, предотвращающий старение хондроцитов.

Авторы отмечают, что добавление омега-3 ПНЖК в рацион повышают уровни глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1; агонистами его рецепторов являются такие популярные препараты против диабета и ожирения, как семаглутид) и чувствительность к инсулину у мышей на богатой жирами диете.

Таким образом, генная терапия может замедлить развитие патологических изменений в суставах, вызванных ожирением и травмами. «Мы видим, что ожирение приводит к старению коленей у молодых пациентов, — говорит руководитель исследования доктор Фаршид Гилак. — Диета современных людей, особенно в Соединенных Штатах, как правило, богата омега-6 и бедна омега-3, что может привести к их дисбалансу, особенно у детей. Разработанная нами генная терапия автоматически преобразует в вашем организме омега-6 жирные кислоты в омега-3, эффективно превращает плохие жиры в хорошие. Артрит может быть очень болезненным и изнурительным заболеванием для детей, поэтому мы надеемся, что это исследование поможет снизить риск его развития и сделать лечение более эффективным».

Осложнения ожирения у детей и подростков можно предсказать по липидограмме