Конъюгат занамивира эффективен для профилактики сезонного гриппа A и B

Нейраминидазы вирусов гриппа — наиболее привлекательная мишень для разработчиков противовирусных препаратов: их активные участки высококонсервативны, а генетический дрейф намного медленнее, чем у гемагглютининов. Самым активным против нейраминидаз вирусов гриппа А и В из трех лицензированных ингибиторов нейраминидазы считается занамивир (Relenza); помимо него используют также осельтамивир и перамивир. Занамивир был разработан в качестве аналога переходного состояния 2-дезокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовой кислоты, в котором гидроксильная группа по позиции кольца С4 заменена на гуанидиновую группу — это обеспечивает взаимодействие со специфическими остатками в активном центре вирусной нейраминидазы. В отличие от родственного ему осельтамивира, занамивир при связывании не вызывает конформационных изменений нейраминидазы. Поэтому большинство мутантов вируса группа, устойчивых к осельтамивиру, имеют низкую перекрестную резистентность к занамивиру, да и в целом резистентность к занамивиру встречается крайне редко. Но по фармакологическим характеристикам (пероральное всасывание, биодоступность, почечный клиренс, риск провокации бронхоспазма и др.) занамивир сильно проигрывает другим препаратам.

Группа исследователей из биотехнологической компании Cidara Therapeutics, Inc. (США) создала на основе занамивира аналог вакцины против вирусов гриппа А и В. Этот препарат, обозначенный как CD388, представляет собой стабильный поливалентный конъюгат димера занамивира с N-концевым расширенным гибридным CH1-Fc-доменом человеческого антитела hIgG1. Он стал первым противовирусным препаратом такого рода.

Ранее было показано, что димеры занамивира, в которых мономеры находятся на расстоянии 18–22 Å, демонстрируют повышенную противовирусную активность за счет перекрестного связывания тетрамеров нейраминидаз разных вирионов и, как следствие, агрегации вирусов. Разработчики препарата воспользовались этим и соединили димеры занамивира через N-метилкарбаматные фрагменты — 15-атомный центральный линкер в этой конструкции сохранял расстояние около 18 Å между мономерами. Помимо них, в состав CD388 также включили Fc-домен, который имел две модификации: мутацию C220S около N-конца для снижения склонности к агрегации, опосредованной дисульфидной связью, и тройную мутацию M252Y/S254T/T256E (YTE) для увеличения периода полураспада. Несколько димеров были конъюгированы с поверхностными остатками лизина в Fc-домене через 32-атомный линкер на основе полиэтиленгликоля. Среднее соотношение димеров занамивира к Fc в CD388 составляет 4,5:1, что обеспечивает конъюгату мощную противовирусную активность. Конструкция CD388 позволяет одновременно связываться сразу с несколькими вирусными нейраминидазами, в том числе и на нескольких вирионах, и тем самым способствовать агрегации вирусов.

Доклинические исследования CD388 проводились на мышах и яванских макаках. Было показано, что небольшой — около 65 кДа — размер молекулы и поливалентность по занамивиру обеспечивают лучшее распределение препарата в легких и дозозависимое снижение вирусной нагрузки. Конъюгированная форма усиливала противовирусную активность занамивира и обеспечивала эффективность против широкого спектра вирусов А и В в сочетании с продолжительностью действия терапевтических моноклональных антител.

23 июня 2025 года Cidara Therapeutics обнародовала основные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования NAVIGATE фазы 2b по оценке CD388 для профилактики сезонного гриппа. В исследовании приняли участие более 5000 здоровых невакцинированных взрослых в возрасте от 18 до 64 лет из США и Великобритании. Их разделили на три экспериментальные группы, однократно получавшие CD388 в начале сезона гриппа: 150 мг (1175 человек), 300 мг (1192) и 450 мг (1187), и группу плацебо (1172 человека). Участники находились под наблюдением на протяжении 24 недель.

Препарат хорошо переносился во всех дозах и не вызывал никаких неожиданных побочных эффектов. Исследование достигло первичной конечной точки, продемонстрировав профилактическую эффективность CD388 в каждой из трех экспериментальных групп: доля людей с лабораторно (исследования мазка из носа методом ОТ-ПЦР) и клинически подтвержденным гриппом (температура 38°С и более, определенный набор симптомов) составила 1,2%, 1,1%, 0,7% соответственно против 2,8% заболевших в группе плацебо. Эффективность CD388 по сравнению с плацебо составила 57,7% (при введении минимальной дозы), 61,3% и 76,1% (при введении максимальной дозы) соответственно.

В ходе исследования были также достигнуты вторичные конечные точки. В частности, количество заболевших гриппом в соответствии с определением CDC (наличие температуры 37,8°С и выше как один из симптомов) составило 1,3%, 1,3% и 0,7% соответственно против 2,8% в группе плацебо. Эффективность CD388 в этом случае составила 54,7%, 55,3% и 76,1%.

Также оценивалось количество заболевших по ранее описанным признакам, но с температурой 37,2°С и выше: оно составило 1,9%, 1,8% и 1,0% соответственно против 3,5% в группе плацебо. Профилактическая эффективность CD388 по сравнению с плацебо составила 46,5%, 49,6% и 71,1% соответственно.

По мнению ученых, полученные ими результаты беспрецедентны в отношении вируса гриппа и делают CD388 перспективным средством защиты от гриппа А и В — его можно применять как аналог однократной сезонной вакцинации. Предполагается, что новый препарат будет защищать всех людей независимо от их иммунного статуса, в том числе людей с ослабленной иммунной системой или пациентов с повышенным риском развития тяжелых форм гриппа и сопутствующих заболеваний.