Белок запускает опухолеобразование и одновременно делает рак чувствительным к иммунотерапии

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) тяжело поддается лечению. Инфильтрирующие HCC лимфоциты часто экспрессируют маркеры истощения. Нужны методы, которые позволят преодолеть подавленное состояние иммунитета в опухоли.

С HCC ассоциированы два процесса: стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и реакция на неправильно свернутые белки (UPR). UPR включает в себя три трансмембранных белка ER: PERK, IRE1α и ATF6α, который расщепляется с образованием N-концевого фрагмента p50 (nATF6α), проникающего в ядро ​​для активации шаперонов ER и генов синтеза липидов. PERK и IRE1α могут способствовать развитию рака, но про ATF6α известно не так много. Его хроническая активация в эпителиальных клетках кишечника индуцирует рост аденом. Есть свидетельства того, что он играет адаптивную роль при остром стрессе ER. В новой статье международная группа исследователей показал, что ATF6α — это фактор, способствующий развитию опухолей печени и являющийся основным регулятором метаболизма глюкозы, приводящий к иммуносупрессии HCC.

Авторы показали, что ATF6α активируется при хроническом гепатите, уровень его мРНК был повышен в образцах HCC по сравнению со здоровой тканью печени. Сигнатуры активации ATF6α и UPR были ассоциированы с более низкой выживаемостью пациентов с раком печени. Активация ATF6α была также связана с более поздними стадиями HCC.

Высокая экспрессия ATF6α была ассоциирована с сигнальными путями PD-1–PD-L1, CTLA-4, гипоксией, прогрессированием клеточного цикла и гликолизом. Последний был связан с пониженной экспрессией FBP1 (в норме FBP1 поддерживает выработку глюкозы в печени, а также действует как супрессор опухолей); низкая экспрессия FBP1 коррелировала с агрессивным подтипом HCC и низкой выживаемостью. Размер печени и уровни ALT–AST уменьшились под действием FBP1, а признаки активации ATF6α были не так выражены.

Активация ATF6α в гепатоцитах трансгенных мышей приводила к повреждению печени, стрессу ER, экспрессии целевых генов UPR. Она способствовала их пролиферации, повреждению ДНК и гибели клеток.

У мышей, в гепатоциах которых активировали ATF6α, через несколько месяцев развивался рак печени, в 95% случаев — HCC. В опухолях отмечался тот же уровень активности ATF6α, что и у человека с HCC.

В 15 наборах данных пациентов с HCC уровень мРНК FBP1 обратно коррелировал с признаками активации ATF6α и был значительно снижен в образцах HCC человека по сравнению с не поврежденной раком печенью. Экспрессия FBP1 снижала число и размер опухолей. В печени не повышалось количество CD8+ T-клеток, но их фенотип был менее истощенным.

Делеция Atf6 у мышей предотвращала накопление липидов, ER-стресс и снижала количество и размер HCC-опухолей при их индукции. Схожие результаты были получены при делеции Atf6 только в гепатоцитах и в опытах с антисмысловыми олигонуклеотидами. ATF6α может быть терапевтической мишенью при HCC.

Активация ATF6α в гепатоцитах создавала микросреду, подавляющую иммунитет. Авторы ввели мышам с оверэкспрессией ATF6α нейтрализующее антитело против PD-1. Размеры опухолей уменьшились, как и их чисто. Однако это происходило только при активации ATF6α. Вероятно, активация ATF6α сенсибилизировала рак печени к иммунотерапии.

Таргетирование PD-1 у мышей с активацией ATF6α в печени снижало опухолевую нагрузку. Соответственно, более высокая экспрессия целевых генов ATF6α в опухолях печени человека была обнаружена у пациентов, полностью ответивших на монотерапию ингибиторами контрольных точек иммунитета, а активация ATF6α в доклинических моделях рака печени значительно улучшала ответ на терапию анти-PD-1. То есть ATF6α может служить как перспективным кандидатом для таргетной терапии рака печени; так и потенциальным маркером, указывающим на повышенную вероятность ответа на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета.

Воспаление в печени при раке подавляет противоопухолевую активность T-клеток