Безопасная репарация ДНК после повреждения ацетальдегидом

Алкоголь, попадая в организм человека, метаболизируется в печени с помощью фермента алкогольдегидрогеназы (ADH), превращаясь в ацетальдегид. Это соединение обладает высокой токсичностью и в норме уничтожается другим ферментом — альдегиддегидрогеназой-2 (ALDH2). Если ацетальдегид не успевает разрушаться, он накапливается в клетках и образует кросс-сшивки между основаниями противоположных цепей ДНК. Известный механизм репарации ДНК после воздействия ацетальдегида — так называемый FA-путь — предполагает внесение двухцепочечных разрывов по обе стороны от сшивки. Это может привести к хромосомным перестройкам и, как следствие, к раку.

В новой работе, опубликованной в Nature, исследователи описали второй путь репарации кросс-сшивок, при котором не происходит разрыва ДНК, а значит, нет риска хромосомных перестроек.

Ученые синтезировали ДНК-субстрат с ацетальдегидной кросс-сшивкой, а затем исследовали, как восстанавливается повреждение в бесклеточной системе, созданной из экстракта яиц шпорцевой лягушки Xenopus. Они обнаружили, что не во всех случаях репарация происходит по FA-пути. Около половины кросс-сшивок восстанавливались за счет другого, более быстрого и безопасного механизма.

При таком пути восстановления разрывается не молекула ДНК, а сама кросс-сшивка, причем ацетальдегид остается на одной из цепей ДНК как аддукт, что не мешает специализированным ферментам завершить репарацию. Исследователи выяснили, что при задействовании FA-пути процент мутаций составил около 6%, а при использовании нового пути репарации — всего 2%.

Авторы не сумели выяснить, задействован ли какой-либо белок в расщеплении кросс-сшивок. Оно может происходить как спонтанно, вследствие механических сил, возникающих во время репликации при разматывании ДНК, так и ферментативно. Во втором случае идентификация компонентов пути откроет возможности для терапии. Например, стимуляция репарации по новому пути может снизить риск развития рака, вызванного продуктами распада алкоголя.