Биомаркеры крови повысят безопасность клинических испытаний терапии ВИЧ
Аналитическое прерывание антиретровирусной терапии (АРТ) используется в клинических испытаниях альтернативных подходов к терапии ВИЧ. Ученые из США и Австралии впервые определили гликаны и метаболиты крови, предсказывающие длительность супрессии вируса после прерывания АРТ с высокой точностью. Использование этих биомаркеров повысит безопасность аналитического прерывания АРТ и может стать основой для принятия решений в клинических испытаниях.
Credit: limbi007 | 123rf.com
В настоящее время тестируются несколько стратегий уменьшения резервуаров ВИЧ без антиретровирусной терапии (АРТ). Так как общую нагрузку ВИЧ в организме нельзя измерить существующими методами, для оценки эффективности стратегий в клинических испытаниях применятся аналитическое прерывание АРТ (analytical treatment interruption, ATI). Этот подход связан с определенными рисками. Безопасность ATI можно было бы повысить с помощью биомаркеров, предсказывающих время от прерывания терапии до вирусной отдачи.
В 2020 году команда ученых под руководством Мохамеда Абдель-Мохсена, доцента Вистаровского института (США), опубликовала пилотное исследование метаболомных биомаркеров в когорте из 24 ВИЧ-инфицированных индивидов, принявших участие в испытаниях с ATI. В новой работе эта же команда расширила предыдущее исследование и дополнительно рассмотрела независимую когорту из 74 ВИЧ-инфицированных индивидов, также прошедших ATI в рамках клинических испытаний.
В первой когорте вирусная отдача после ATI происходила в широком диапазоне сроков: от 14 до 119 дней. Вторая когорта включала 27 контроллеров ВИЧ и 47 индивидов, не контролирующих инфекцию. Контроллерами считались пациенты с вирусной нагрузкой не более 400 копий/мл через 24 недели после ATI и дольше, без следов АРТ в плазме и без признаков спонтанного контроля инфекции до АРТ.
Масс-спектрометрический анализ плазмы участников первой когорты выявил 25 метаболитов, уровень которых был связан со временем до вирусной отдачи после ATI. Наиболее перспективными ученые посчитали две молекулы: L-глутаминовую и пировиноградную кислоты. Первая ассоциировалась с более длительным периодом от ATI до вирусной отдачи, вторая — с более коротким. Интересно, что эти молекулы влияют на воспаление противоположным образом: L-глутаминовая кислота вовлечена в противовоспалительный цикл трикарбоновых кислот, пируват — в провоспалительный гликолитический путь. В экспериментах на клетках ученые показали, что L-глутаминовая кислота ингибирует реактивацию латентного вируса. Пируват же повышает экспрессию провоспалительных цитокинов IL-6 и TNFα. Эти результаты подтверждают функционально значимую связь между биомаркерами и способностью контролировать вирус во время и после ATI.
Ученые предположили, что с длительностью времени до вирусной отдачи может быть связан и гликановый профиль плазмы (гликом). Они провели метаболомный анализ плазмы пациентов из второй когорты и дополнительно проанализировали их гликом, используя капиллярный электрофорез и лектиновый микрочип. Статистический анализ с использованием строгих критериев выявил сигнатуру из четырех гликановых структур и одного метаболита, связанную с более коротким периодом до вирусной отдачи. Сигнатура включает сиалированный N-гликан A3G3S3, два гликана в составе T-антигена и пировироградную силоту. Набор маркеров более длительного периода до вирусной отдачи содержал семь гликановых структур и один метаболит, в том числе фукозилированные гликаны и L-глутаминовую кислоту.
Ученые также идентифицировали набор гликомных и метаболомных маркеров, позволяющих отличить контроллеров от пациентов, не контролирующих инфекцию без АРТ. Значимость этих маркеров, включающих восемь гликанов (в том числе общую фукозу и высокосиалированные гликаны), альфа-кетоглутаровую и L-глутаминовую кислоты, была подтверждена статистическим анализом.
Наконец, с помощью алгоритмов машинного обучения авторы показали, что наборы биомаркеров предсказывают время до вирусной отдачи с точностью 97,5% и вероятность вирусной ремиссии с точностью 74%.
Предложенные биомаркеры крови могут внести существенный вклад в разработку терапии ВИЧ и изучение новых биологических механизмов, лежащих в основе контроля инфекции.
Источник
Leila B. Giron, et al. // Non-invasive plasma glycomic and metabolic biomarkers of post-treatment control of HIV. // Nature Communications volume 12, Article number: 3922 (2021); DOI: 10.1038/s41467-021-24077-w