Большие генные панели создают «диагностический шум» при клиническом анализе

Для клинического генетического анализа используются панели, в которые входят различные варианты генов, связанных с заболеванием или с предрасположенностью к нему. Эти панели формируются на основании данных экзомного или геномного секвенирования. Существует множество инициатив по систематизации генов для оценки взаимосвязи ген-болезнь. Списки генов, связанных с заболеваниями, объединяются для создания диагностических панелей, которые используются при уточнении заболевания у лиц с соответствующими клиническими фенотипами. Размеры панелей различаются, что может влиять на чувствительность и специфичность тестирования. В новой работе ученые из Медицинской школы Эксетерского университета (Великобритания) проверили связь размера панели с фоновой частотой предположительно значимых (кандидатных) генетических вариантов на выборке с большим преобладанием здоровых людей. Предполагается, что в такой выборке большинство вариантов будут доброкачественными.

Ученые использовали пять генных панелей, разработанных для диагностики различных моногенных заболеваний: рака, заболеваний глаз, кожи, сердечно-сосудистой системы, а также отклонений, связанных с задержкой развития. Исследование проводилось на экзомных данных из базы UK Biobank. С помощью программы Gene2Phenotype с модулем Variant Effect Predictor авторы определяли редкие несинонимичные варианты генов. Параметры фильтрации генов были стандартными для используемой программы. Для дополнительной фильтрации применяли метод предсказания патогенности REVEL или присутствие в клинической базе данных ClinVar. В анализе учитывались только однонуклеотидные мутации и небольшие вставки и делеции на аутосомах.

Согласно полученным результатам, использование более емких генных панелей приводит к увеличению частоты кандидатных вариантов: для самых маленьких панелей (онкозаболевания и ССЗ) она составила 0,3 варианта на человека, для самой большой (задержка развития) — 3,5. Характер распределения частот кандидатных вариантов в зависимости от числа индивидов оказался одинаковым для всех протестированных панелей. Это может говорить о том, что большинство генетических вариантов, определенных как потенциально патогенные, на самом деле представляют собой случайный шум.

Было установлено, что количество людей с мутациями в генах, вызывающих интерес, линейно зависит от длины кодирующей последовательности для моноаллельных генетических вариантов. Для биаллельных вариантов наблюдалась квадратичная зависимость. Очень большие гены и очень хорошо изученные гены (например, NEB, SYNEL и TTN) выпадают из линии тренда, так как несут непропорционально большое количество вариантов.

Авторы отмечают, что использование больших генных панелей, с одной стороны, увеличивает диагностическую ценность анализа. С другой стороны, оно приводит к обнаружению вероятно доброкачественных вариантов. Они показали, что если панель включает более 500 генов, то как минимум один несинонимичный вариант будет обнаружен у большинства людей.

На основании полученных результатов ученые пришли к выводу, что необходимо проявлять крайнюю осторожность при интерпретации результатов автоматизированного генетического анализа, особенно при отсутствии соответствующих фенотипов у пациентов. Идеальной будет ситуация, в которой отдельные гены и генетические панели для диагностики выбирают клиницисты, хорошо разбирающиеся в связях генотип-фенотип.

Большая часть известных патогенных мутаций приходится на экзом. О российском проекте по секвенированию читайте на PCR.NEWS.