Бронхиальную астму потенциально можно лечить эндоканнабиноидами

Эндоканнабиноиды — это вырабатываемые организмом липофильные соединения, которые могут обладать эффектами, сходными с тетрагидроканнабинолом, главным компонентом каннабиса. К ним относятся анандамид (AEA) и 2-арахидоноил-глицерол (2-AG). Считалось, что они регулируют нервную систему, память, аппетит и восприятие боли. В настоящее время стало понятно, что они влияют также на гомеостаз других органов. Так, высокие концентрации эндоканнабиноидов были обнаружены в легких. Там они влияют на сосуды: AEA и 2-AG контролируют тонус легочных артерий. Что интересно, эндоканнабиноиды обладают неоднозначным эффектом: в одном случае в изолированных легочных артериях они индуцировали вазорелаксацию, в другом случае на образцах мышиных легких и на мышах было показано, что AEA вызывает стойкую вазоконстрикцию посредством амидгидролазы жирных кислот (FAAH). Исследователей из Германии заинтересовала роль эндоканнабиноидов в регуляции дыхательных путей.

В опытах по изометрическому измерению силы колец трахеи у мышей с помощью проволочного миографа авторы обнаружили, что AEA стимулирует дозозависимую релаксацию дыхательных путей.

Исследователи предположили, что FAAH играет ключевую роль в молекулярном механизме действия AEA. Чтобы подтвердить это, они повторили опыт на мышах с фармакологически ингибированным ферментом FAAH. Отрицательный результат (бронхи не расширялись) свидетельствовал о том, что AEA действует посредством FAAH. Результаты иммуноокрашивания (ИГХ) эпителиальных и гладкомышечных клеток трахеи показали, что FAAH экспрессируется в них и, соответственно, FAAH-зависимые метаболиты, осуществляющие релаксацию, вырабатываются в этих клетках.

Дальнейшие эксперименты с метаболитом AEA — арахидоновой кислотой (AA), образующейся под действием FAAH, и блокаторами разных метаболизирующих ее ферментов показали, что расширение бронхов происходит в результате действия AA и ее метаболитов. Также блокирование рецепторов IP, EP1, EP2, EP3 и EP4, через которые обычно действуют бронходилататоры простациклин и простагландин Е2 (PGE2), показало, что основную роль в AEA-зависимом расширении дыхательных путей играют рецепторы EP2 и EP4.

В связи с тем, что активация рецепторов EP2 и EP4, скорее всего, связана с PGE2, исследователи измерили его уровни после воздействия AEA на трахеальные кольца мышей. Также были измерены уровни цАМФ (так как действие PGE2 обычно опосредовано повышением внутриклеточных уровней цАМФ). Результаты показали, что уровни обоих соединений значительно повышались под действием AEA.

Авторы подтвердили полученные данные на образцах человека. Для этого они обрабатывали эпителиальные трахеальные и гладкомышечные клетки AEA и смотрели на экспрессию FAAH, EP2 и EP4, а также PGE2 и цАМФ. Они получили те же результаты, что и в опытах на мышах, что свидетельствует о таком же механизме действия AEA у человека.

Эксперименты с применением масс-спектрометрии у мышей с индуцированной яичным альбумином астмой показали значительное снижение у них уровней AEA и других эндоканнабиноидов. Кроме того, на этой же модели мышей применение AEA индуцировало расширение дыхательных путей и предотвращало их гиперреактивность.

На данный момент обструктивные заболевания дыхательных путей лечат β-адреномиметиками, однако у этой терапии в длительной перспективе много недостатков из-за десенситизации рецепторов к адреналину и случаев возникновения противоположного действия. Поэтому применение результатов данного исследования является перспективным для разработки новой фармакологической терапии обструктивных заболеваний легких.

Астма матери влияет на течение астмы у ее детей