CD-19-специфичные CAR NK-клетки прошли фазу 1 и 2 КИ при B-клеточных лимфомах

Анти-CD19 CAR T-клеточная терапия B-клеточных лимфом имеет ряд ограничений, среди которых высокая токсичность. Использование CAR NK-клеток — метод не только более простой и дешевый, но и менее токсичный, и для него, в отличие от CAR T-терапии, не нужны собственные клетки пациента. Авторы новой статьи в Nature Medicine предложили способ модификации NK-клеток из пуповинной крови, после которого они экспрессируют анти-CD19 химерный антигенный рецептор (CAR), IL-15 и индуцируемую каспазу-9 (iC9). IL-15 помогает повысить персистенцию CAR NK-клеток, а каспаза-9 использовалась для индукции апоптоза CAR NK-клеток в случае сильной токсичности. Генномодифицированные NK-клетки получали путем трансдукции ретровирусного вектора, содержащего гены анти-CD19 CAR, IL-15 и iC9.

В клинические испытания были включены 37 пациентов в возрасте от 7 до 80 лет с рецидивирующими или не отвечающими на терапию B-клеточными лимфомами — неходжкинской лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и диффузной В-крупноклеточной лимфомой. В первой фазе 11 пациентов в течение трех дней получали химиотерапию флударабином и циклофосфамидом, а затем им вводили CAR19 NK-клетки в различных концентрациях, от 10⁶ до 10⁷ на килограмм веса. Во второй фазе участвовало 26 пациентов. Вначале 11 человек получали CAR19 NK-клетки в концентрации 10⁷ клеток на килограмм веса, затем исследователи пересмотрели стратегию, и еще 15 пациентов получили более высокую дозировку — 8×10⁸ клеток.

Ни у кого из пациентов во время терапии не развился нейротоксический эффект и иммунный ответ на трансплантацию. У одного пациента развился синдром высвобождения цитокинов. Химиотерапия вызвала обратимую гематологическую токсичность у всех пациентов.

Общий ответ на терапию на 30-й после введения клеток составил 48,6%, на 100-й день не изменился. Полный ответ на 30-й и 100-й день составил 27% и 29,7% соответственно, а полный ответ в течение года — 37,8%.

Данные по ответу на терапию различаются для разных подтипов B-клеточных лимфом. Общий ответ на 30-й день для неходжкинской лимфомы составил 100%, для хронического лимфоцитарного лейкоза — 67%, для диффузной B-крупноклеточной лимфомы — 41%. Полный ответ в течение года для этих же подтипов составил 83%, 50% и 29% соответственно.

Авторы работы изучили персистенцию CAR19 NK-клеток в периферической крови с помощью количественной ПЦР. Оказалось, что у пациентов, показавших хороший общий ответ на терапию, персистенция более продолжительная.

Также авторы проверили, могут ли характеристики пуповинной крови влиять на эффективность терапии. Анализ показал, что хранение пуповинной крови от сбора до криоконсервации менее 24 часов и концентрация ядросодержащих эритроцитов менее 8×10⁷ клеток ассоциированы с более хорошим прогнозом выживаемости без прогрессирования заболевания. Ядросодержащие эритроциты выделяют иммуносупрессивные факторы, такие как TGF-β1 и TGF-β2, что может приводить к дисфункции CAR19 NK-клеток.

Таким образом, установлено, что CAR19 NK-клеточная терапия — эффективный подход к лечению B-клеточных лимфом. В отличие от терапии модифицированными Т-клетками, она не сопровождается такими тяжелыми нежелательными явлениями, как нейротоксичность и синдром высвобождения цитокинов.