CD36 помогает большим и полярным противоопухолевым препаратам проникнуть в клетку

В современной онкологии таргетная терапия широко используется для избирательного воздействия на молекулярные мишени, играющие ключевую роль в росте и выживании опухоли. Как правило, такие мишени представляют собой онкогенные белки, которые можно условно разделить на ферментативные и неферментативные. Подходы к их ингибированию существенно различаются. В случае ферментов можно использовать низкомолекулярные соединения, способные проникнуть в клетку за счет пассивной диффузии и блокировать активный центр фермента. Однако неферментативные белки лишены каталитических участков, что долгое время затрудняло разработку препаратов против них.

Для воздействия на онкогенные белки, не обладающие ферментативной активностью, были разработаны структурно сложные молекулы, содержащие метку деградации. Связываясь с белком-мишенью, они направляют его в протеасому. Такие соединения получили название протеолиз-таргетированные химеры (PROTAC). Однако до недавнего времени оставалось неясным, за счет какого молекулярного механизма эти крупные и полярные молекулы проникают внутрь клетки. В работе, опубликованной в журнале Cell, исследователи установили, что за процесс транспорта крупных и полярных соединений отвечает сигнальный путь, связанный с активацией кластера дифференцировки 36 (CD36).

CD36 — это белок, участвующий в рецепторно-опосредованном эндоцитозе. Он помогает клетке «заглатывать» крупные или полярные молекулы, которые не проходят через мембрану пассивно. CD36 связывает разнообразные противоопухолевые соединения, в том числе клинический препарат ARV-110 и экспериментальные молекулы MZ1 и SIM1-Me, которые относятся к PROTAC. После связывания этих терапевтических молекул CD36 запускает их транспорт в клетку через эндосомную систему.

Удаление CD36 из клеточных линий трех подтипов опухолей (карциномы простаты, распространившейся на лимфатические узлы, рака простаты и тройного негативного рака молочной железы) резко снижало противоопухолевый эффект PROTAC как в культуре клеток, так и у животных моделей. Более того, авторы показали, что уровень CD36 может определять чувствительность опухоли к терапии. Низкий уровень экспрессии CD36 был ассоциирован с резистентностью к PROTAC, тогда как при высоком уровне рецептора препараты подавляли опухолевый рост. Это говорит о важности оценки уровня экспрессии CD36 при назначении терапии и выборе пациентов, для которых такие препараты будут наиболее эффективны.

Авторы продемонстрировали на примере MZ1, что химические модификации PROTAC (за счет добавления отрицательно заряженной карбоксильной группы или нейтрального липофильного фрагмента) повышают их внутриклеточную концентрацию и противоопухолевую активность. При этом более 60% попавших в клетку модифицированных соединений преобразовывались в активный MZ1 в течение одного часа.

CD36 играет ключевую роль в доставке не только PROTAC, но и других крупных или полярных противоопухолевых соединений, таких как рапамицин, навитоклакс и доксорубицин, но не опосредует транспорт паклитаксела. Это открытие меняет представление о транспортных механизмах молекул большого размера и открывает новые пути для создания более эффективных и селективных противоопухолевых препаратов.

Таким образом, рецепторно-опосредованный эндоцитоз, связанный с активностью CD36, — это доминирующий механизм переноса лекарственных молекул большого размера и с высокой полярностью. Модификации лекарственных средств для улучшения их доставки внутрь клетки посредством CD36 являются перспективным направлением для увеличения эффективности действия современных противоопухолевых препаратов, в том числе PROTAC, рапамицина, навитоклакса и доксорубицина. Кроме того, высокий уровень экспрессии CD36 может стать биомаркером эффективности терапии с использованием высокомолекулярных или полярных лекарственных агентов.

Кишечные микроорганизмы и метаболиты влияют на эффективность иммунотерапии рака