Кишечные микроорганизмы и метаболиты влияют на эффективность иммунотерапии рака

Иммунотерапия рака, особенно ингибиторами контрольных точек иммунитета, значительно изменила подход к лечению онкозаболеваний, однако ее эффективность остается ограниченной: только 20–40% пациентов демонстрируют выраженный терапевтический ответ. Для повышения эффективности терапии важно учитывать факторы, влияющие на реакцию организма. Одним из ключевых факторов является кишечный микробиом и его метаболиты. Исследования подтверждают, что микроорганизмы кишечника способны модулировать иммунный ответ. Так, восстановить чувствительность к анти-PD-1 терапии можно трансплантацией фекальной микробиоты от пациентов-респондеров (ответивших на терапию). Это открывает новые перспективы для персонализированного подхода к лечению, позволяя не только более точно прогнозировать эффективность терапии, но и разрабатывать стратегии для ее улучшения.

Китайские исследователи изучили взаимосвязь между кишечным микробиомом, его метаболитами и эффективностью иммунотерапии. Для этого они проанализировали данные 165 пациентов, получавших анти-PD-1/PD-L1 терапию, а также информацию из четырех открытых метагеномных наборов данных (n = 568). Результаты валидировали на независимой когорте из 138 пациентов. Примерно 45% пациентов в первой когорте и 38% пациентов в независимой когорте ответили на терапию, при этом не было выявлено значимых различий по таким параметрам, как возраст, пол, индекс массы тела, употребление антибиотиков, тип рака и предшествующая химиотерапия.

Многокомпонентный анализ выявил статистически значимые различия в составе кишечной микробиоты между пациентами, ответившими и не ответившими на терапию. Авторы идентифицировали 11 родов бактерий, положительно коррелирующих с ответом на лечение, и семь родов, ассоциированных с его отсутствием. Кроме того, они обнаружили 16 метаболитов, связанных с ответом, и пять метаболитов, связанных с отсутствием реакции.

Кластерный анализ метагеномных данных 733 образцов выявил пять энтеротипов (E_Rumin, E_Esch, E_Bact, E_Clos и E_Prev), для которых было характерно преобладание бактерий из родов Ruminococcus, Escherichia, Bacteroides, Clostridium и Prevotella соответственно. Энтеротипы E_Rumin и E_Bact были связаны с более высокой долей респондеров и повышенной выживаемостью без прогрессирования. Кроме того, трансплантация фекальной микробиоты от доноров с этими энтеротипами улучшала эффективность анти-PD-1 терапии.

Функциональный анализ выявил специфические метаболические пути для каждого энтеротипа. Энтеротип E_Rumin характеризовался высоким уровнем таурина, активацией метаболизма аминокислот и биосинтеза аминоацил-тРНК и трегалозы. В E_Bact были активированы пути биосинтеза тетрагидрофолата и деградации гистидина и лейцина. E_Clos отличался усиленным метаногенезом и повышением уровня флавинадениндинуклеотида (ФАД). Для E_Esch были характерны активный транспорт путресцина и глутатиона, устойчивость к кислотам и антимикробным пептидам, а также повышенные уровни фенилацетилглутамина (PAGln) и ГАМК. Энтеротип E_Prev был ассоциирован с процессами деградации белка.

При анализе метаболических профилей были выявлены метаболиты, положительно или отрицательно связанные с ответом на терапию. Так, D-рибоза и ФАД положительно коррелировали с терапевтическим эффектом, тогда как PAGln демонстрировал обратную зависимость.

Для проверки полученных данных авторы построили прогностические модели. Интегрированная модель, включающая бактериальные и метаболические маркеры, показала высокую точность прогнозирования ответа на терапию. Пациенты, определенные как респондеры бактериальной моделью, демонстрировали более длительную выживаемость. Это говорит о том, что комбинация микробиомных и метаболических маркеров может стать мощным инструментом для персонализации лечения.

Особое внимание авторы уделили метаболиту PAGln, отрицательно связанному с эффективностью анти-PD-1 терапии. Введение PAGln мышам снижало противоопухолевый эффект терапии, что сопровождалось уменьшением доли цитотоксических CD8+ T-клеток и увеличением доли истощенных CD8+ T-клеток. Также анализ результатов секвенирования РНК единичных клеток показал, что в группе, получавшей только анти-PD-1, T-клетки были более чувствительны к иммунным стимулам, чем в группе, получавшей анти-PD-1 в сочетании с PAGln. Это свидетельствует о том, что PAGln ослабляет эффект терапии за счет негативной регуляции T-клеточного ответа.

Результаты исследования подтверждают важную роль кишечного микробиома и его метаболитов в эффективности анти-PD-1/PD-L1 терапии. Выявленные бактериальные и метаболические маркеры могут служить основой для прогнозирования ответа на лечение и разработки новых терапевтических стратегий. В частности, авторы считают перспективной трансплантацию фекальной микробиоты для изменения микробиома пациентов, не отвечающих на терапию, в сторону благоприятных энтеротипов.

Несмотря на значимость полученных данных, исследование имеет ограничения, связанные с размером выборки, возможным влиянием генетического фона животных моделей и сложностью воспроизведения человеческих заболеваний в in vitro и in vivo экспериментах. Кроме того, пороги обнаружения биомаркеров могли ограничить выявление незначительных, но биологически значимых изменений.

Здоровье человека зависит от конкуренции между двумя микробными гильдиями