Здоровье человека зависит от конкуренции между двумя микробными гильдиями

Хорошо известно, что микробиом существенно влияет на здоровье человека. Однако традиционные методы, фокусирующиеся на таксономии или отдельных генах, часто приводят к противоречивым результатам. Так, для групп Lactobacillus и Firmicutes описаны как положительные, так и отрицательные корреляции или отсутствие корреляции с такими болезнями, как ожирение и диабет. Ученые из США и Китая, статья которых опубликована в Cell, применили кардинально новый подход к изучению микробиома и смогли описать ключевые составляющие бактериальных сообществ, ассоциированные со здоровьем.

Вместо видовой идентификации авторы использовали в качестве «элементарной единицы» бактериального сообщества собранные de novo на основе метагенома геномы высокого качества (de novo assembled high-quality metagenome-assembled genomes; HQMAG). Порог для разделения двух HQMAG составляет 1% — значение средней нуклеотидной идентичности нуклеотидов (ANI) не более 99% — вместо 5–6%, используемых для разделения видов, что позволяет выявить более тонкую, внутривидовую структуру микробиома. Каждому HQMAG присваивается уникальный идентификатор для облегчения сравнения результатов между исследованиями. Данная технология уже успешно применялась той же группой исследователей при изучении ассоциаций между микробиомом и ожирением, диабетом и даже COVID-19.

В новом исследовании авторы проанализировали микробиом участников клинического исследования влияния диеты на диабет второго типа. Семьдесят четыре пациента в течение трех месяцев получали диету, богатую пищевыми волокнами (high fiber diet), а 36 — стандартное питание. После этого обе группы находились под наблюдением в течение года.

Из 315 образцов было идентифицировано 1845 HQMAG. Среди них исследователи выделили 477, которые присутствовали в значительных количествах во всех временных точках. На их основе были построены сети взаимоотношений, в которых связи между HQMAG вычислялись по корреляциям в их количествах.

Анализ выявил два стабильных кластера, состоящих в сумме из 141 HQMAG, которые были значимо скоррелированы с измеряемыми в исследовании метаболическими параметрами. Внутри этих кластеров связи между HQMAG имели положительный характер, что указывает на кооперативные отношения. В то же время между собой кластеры были связаны негативными связями, то есть конкурировали друг с другом.

Каждый из идентифицированных кластеров представляет собой так называемую гильдию — структурную единицу микробиологического сообщества. Гильдия C1A была представлена бактериями типа Firmicutes, в то время как в гильдии C1B присутствовали представители Firmicutes, Bacteroidota, Proteobacteria, Actinobacteriota, и Fusobacteriota. В группе участников клинического исследования, получавшей богатую волокнами диету, численность C1A увеличивалась, а C1B уменьшалась.

Далее авторы проверили, можно ли использовать идентифицированные гильдии для идентификации пациентов с диабетом второго типа в сравнении с контролем. Оказалось, что численность представителей двух гильдий обладает средней предсказательной силой с AUC = 0,7. Более того, предсказательная сила сохранялась при анализе пациентов с другими заболеваниями, включая колоректальный рак и шизофрению (AUC = 0,68-0,98).

После этого авторы решили расширить масштабы исследования, проведя такой же подробный анализ микробиоты на семи различных наборах данных из исследований разных заболеваний (диабет второго типа, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Бехтерева, колоректальный рак, воспалительное заболевание кишечника, цирроз печени и шизофрения). Семь построенных сетей взаимоотношений затем были объединены с изначальной для получения комбинированной сети из 284 HQMAG, входящих в две гильдии. Объединенная сеть показала отличную способность отличать пациентов с заболеванием от контроля на 10 из 15 наборов данных, на которых ее протестировали, с AUC до 0,92. Более того, она достаточно успешно предсказывала эффективность иммунотерапии онкозаболеваний (AUC = 0,6-0,7).

Эти результаты говорят о том, что численность представителей двух идентифицированных гильдий не связана с каким-то конкретным заболеванием, а может служить показателем общего здоровья организма.

Авторы продемонстрировали различия в генетических профилях двух гильдий, включая число копий генов, связанных с метаболизмом и устойчивостью к антибиотикам, которые могут объяснять влияние данных гильдий на здоровье человека. Так, гильдия C1A имела существенно более высокую способность к использованию сложных растительных полисахаридов и производству бутирата и более низкую способность к производству пропионата. Гильдия C1B характеризовалась высокой вирулентностью и устойчивостью к антибиотикам.

Таким образом, модель двух конкурирующих гильдий (two competing guilds, TGG) может стать новым биомаркером здоровья человека. Авторы выявили взаимосвязь между «качелеобразной» конкуренцией двух групп и общим состоянием здоровья человека. Дальнейшее исследование этих взаимоотношений может способствовать развитию новых подходов к диагностике и терапии. Кроме того, полученные данные в очередной раз подкрепляют гипотезу, согласно которой пищевые волокна играли ключевую роль в формировании кишечного микробиома человека на протяжении длительного времени.

Микробиом кишечника влияет на тяжесть коронавирусной инфекции