Микробиом кишечника влияет на тяжесть коронавирусной инфекции

Более 670 миллионов человек по всему миру были инфицированы SARS-CoV-2, от COVID-19 погибло почти 7 миллионов человек. Однако по-прежнему не вполне понятно, почему у одних пациентов болезнь протекает легко или бессимптомно, а другие попадают в отделение интенсивной терапии. Среди факторов, от которых зависит тяжесть течения коронавирусной инфекции, — возраст, пол, коморбидность, генетический профиль, а также микробиом кишечника, который влияет на иммунитет хозяина и, в частности, на иммунный ответ при респираторных вирусных инфекциях. Когда изучалась связь между изменениями в кишечных микробных сообществах и COVID-19, было зарегистрировано увеличение числа условно-патогенных микроорганизмов и истощение комменсалов в кишечнике при заражении вирусом. Большинство исследований были сосредоточены на определении наличия или отсутствия определенных микробов. При этом мало кто анализировал динамику микробных взаимодействий, чтобы определить, какие совместно встречающиеся или, наоборот, исключающие друг друга виды играют главную роль в поддержании микробного гомеостаза. Также недостаточно изучены различия в микробиомах больных с тяжелым течением и средней тяжестью заболевания.

Исследователи из Гарвардской медицинской школы и других научных центров США выяснили, какую роль кишечный микробиом играет в регуляции тяжести течения COVID-19 у госпитализированных пациентов и какие конкретные механизмы могут лежать в основе этой взаимосвязи. В исследовании участвовали 127 госпитализированных пациентов, среди которых 79 были с тяжелой инфекцией и 48 с заболеванием средней тяжести. У них с апреля 2020 года по май 2021 года отобрали в общей сложности 241 образец стула и провели метагеномное секвенирование для определения таксономического состава микробиома.

При помощи мультипараметрического смешанного линейного моделирования с учетом таких факторов, как использование антибиотиков, возраст, пол и сопутствующие заболевания, ученые идентифицировали 48 видов, которые ассоциировались с развитием тяжелой инфекции: практически все эти виды у больных с тяжелым течением были менее представлены.

Метагеномное профилирование образцов фекалий обнаружило значительное снижение уровней Fusicatenibacter saccharivorans и Roseburia hominis. Такие изменения ранее были выявлены у больных с постковидным синдромом. Восемь из 48 видов, в числе которых были Methanobrevibacter smithii, Bilophila wadsworthia, Alistipes spp. и R. hominis, оказались положительно связаны с вирусной нагрузкой SARS-CoV-2 в стуле.

Снижение микробного разнообразия, в свою очередь, повлияло на биохимические пути, регулируемые кишечными бактериями. Так, снижался биосинтез аминокислот (например, глутамина), изопреноидов, нарушались пути продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), включая нарушения расщепления глицерина, ферментации ацетил-КоА и метаногенеза из ацетата.

Чтобы оценить надежность метода, авторы провели анализ чувствительности: повторили исследование на образцах пациентов, собранных в течение месяца с момента поступления. Мощность анализа снизилась из-за уменьшения выборки, тем не менее результаты существенно не изменились: из 48 видов более 30 оставались значимыми.

Чтобы определить, могут ли метагеномные показатели использоваться для определения тяжести заболевания, исследователи применили искусственный интеллект. Алгоритм машинного обучения «метод случайного леса» с легкостью различал образцы пациентов с тяжелым течением заболевания и со средней тяжестью. Интересно, что добавление клинических данных к метагеномным существенно не улучшило точность классификации.

Анализ микробных взаимодействий выявил потерю отрицательного отбора в микробиомах пациентов с тяжелым течением COVID-19; это могло способствовать росту определенных видов микробов. Также было обнаружено, что у пациентов с тяжелым течением становились фрагментированными кластеры микроорганизмов, в норме тесно связанные.

Авторы также выполнили прогнозирование состава метаболитов стула на основе метагеномов с помощью технологии MelonnPan. Результаты указывали на то, что при тяжелом течении инфекции нарушается метаболизм желчных кислот: становится больше первичных желчных кислот, то есть продуцируемых печенью, и меньше вторичных, которые образуются из первичных. Это важное наблюдение, поскольку желчные кислоты регулируют как иммунитет слизистой оболочки, так и системный иммунитет. Истощение вторичных желчных кислот ранее уже было описано как неблагоприятный признак при COVID-19, отмечают авторы.

Таким образом, состав кишечного микробиома может помочь дифференцировать ковид с тяжелым течением и средней тяжести и сфокусировать внимание на пациентах, которым понадобится более активная медицинская помощь. Однако для использования микробиома кишечника в качестве биомаркера тяжести заболевания необходимы дальнейшие исследования, подчеркивают авторы.

Микробиом кишечника может отвечать за слабый иммунный ответ на мРНК-вакцины