Частичный эпителиально-мезенхимальный переход способствует метастазированию рака

Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) играет значительную роль в развитии опухолей и образовании метастазов. При ЭМП у эпителиальных клеток изменяется структура цитоскелета и они приобретают способность мигрировать в другие ткани. При этом клеткам даже не обязательно проходить этот процесс до конца, чтобы распространить рак в другие органы. Группа ученых из Швейцарии и Нидерландов описала различия влияния полного и частичного ЭПМ при раке молочной железы на метастазирование и развитие резистентности к химиотерапии.

Изучение ЭМП in vivo осложняется тем, что клетки, совершившие полный переход, практически неотличимы от здоровых мезенхимальных клеток стромы. Чтобы обойти это затруднение и проследить изменения именно в раковых клетках, ученые создали мышиную модель рака молочной железы, метастазирующего в легкие, полный или частичный ЭМП в которой можно отследить с помощью двуцветной флуоресцентной системы. Раковые клетки дают красный сигнал (mCherry), а клетки, вошедшие в ЭМП, — зеленый (GFP). Экспрессировать GFP могут только клетки, которые ранее экспрессировали mCherry, поэтому спутать клетки, завершившие ЭМП, со стромальными мезенхимальными невозможно.

Чтобы различить клетки на ранних и поздних стадиях ЭМП, ученые использовали совокупность методов, в том числе иммунофлуоресцентное окрашивание, FISH, проточную цитофлуориметрию, РНК-секвенирование и другие.

Было показано, что клетки, которые лишь частично совершили переход, постоянно флуктуируют между эпителиальным и смешанным фенотипом, и именно они способствуют метастазированию. Наблюдалась четкая связь между частичным ЭМП и пластичностью и стволовостью клеток. Это обусловлено тем, что клетки в промежуточных состояниях более склонны к динамическому изменению экспрессии генов. Их фенотип меняется, но постоянно возвращается к эпителиальному.

Методы прижизненного окрашивания и 3D-культивирования подтвердили, что клетки на разных стадиях частичного ЭМП приобретают способность быстро мигрировать. Они мигрируют не по отдельности, а коллективно, захватывая с собой эпителиальные и мезенхимальные клетки. Именно частично прошедшие ЭМП клетки вносили основной вклад в образование легочных метастазов. Полный ЭМП происходил редко. Клетки, завершившие ЭМП, не могли колонизировать легкие.

Результаты предыдущих исследований свидетельствуют о том, что ЭМП способствует резистентности рака к химиотерапии. Авторы новой работы подтвердили это предположение с помощью иммуноцитохимии и проточной цитофлуориметрии. При этом больший вклад в резистентность вносили клетки, завершившие ЭМП, по сравнению с клетками в промежуточных состояниях или эпителиальными.

Проведенная работа еще раз подчеркивает, насколько велик вклад ЭМП в развитие рака. Ингибирование клеток, прошедших ЭМП частично или полностью, может стать новым подходом в борьбе с метастазированием и резистентностью опухолей.

 Credit: Lüönd F., et al, 2021; DOI: 10.1016/j.devcel.2021.11.006 | CC BY 4.0