Чувствительность рака поджелудочной железы к химиотерапии можно предсказать по двум белкам

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы — один из самых опасных видов рака, — по оценкам специалистов, к 2030 году станет второй ведущей причиной смертности от онкозаболеваний. Пациентам с операбельными формами протоковой аденокарциномы рекомендована адъювантная химиотерапия после удаления опухоли, однако даже при таком режиме лечения рецидивы происходят в 69–75% случаев. Протеомное исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, показало, что ответ на химиотерапию зависит от экспрессии в тканях опухоли двух белков — NDUFB8 и CEMIP2.

Чтобы определить оптимальный подход к стратификации пациентов, авторы работы провели исследование на когорте, в которую вошел 1171 пациент из Китая. Среди них 70% получали адъювантную химиотерапию. Исследователи случайным образом отобрали 15% когорты (191 пациента) для протеомного анализа опухолей. В общей сложности они проанализировали 191 образец опухоли до терапии, а также 90 образцов здоровой ткани, окружающей опухоль. Анализ главных компонент полученных протеомных данных показал, что в опухолях были активны онкогенные сигнальные пути, каскады комплемента и коагуляции, а также взаимодействия клеток с внеклеточным матриксом. Напротив, окислительное фосфорилирование и количество рибосомальных белков в опухолевых клетках были снижены по сравнению со здоровыми.

Затем ученые провели анализ взвешенных сетей коэкспрессии генов (WGCNA) и выявили 32 функциональных модуля, каждый из которых был связан с отдельными биологическими процессами и сигнальными путями. Экспрессия генов, входящих в 16 из этих модулей, была повышена в тканях опухоли, а еще в девяти — снижена.

На основе белков, вошедших в модули WGCNA, авторы работы создали прогностическую модель при помощи регрессионного анализа. Она включала 14 белков, которые разделяли пациентов на две группы с высокой и низкой оценкой риска. Работоспособность модели подтвердили на независимой выборке — из общей когорты отобрали еще 50 пациентов, и полученная для них оценка риска согласовалась с общей выживаемостью.

Дальнейший анализ, в котором ученые объединили клинические и протеомные данные, был направлен на поиск биомаркеров ответа на химиотерапию. Исследователи выявили два таких биомаркера — NDUFB8 и CEMIP2. Уровень NDUFB8 — белка комплекса I дыхательной цепи митохондрий — был снижен в клетках опухоли. Напротив, поверхностная гиалуронидаза CEMIP2 экспрессировалась в опухолевых тканях активнее, чем в здоровых. Химиотерапия значимо увеличивала общую выживаемость пациентов с низким уровнем NDUFB8. Также она эффективнее работала при более высоких уровнях CEMIP2, хотя и увеличивала общую выживаемость в обеих группах пациентов — с низким и высоким уровнем экспрессии этого белка.

Наконец, авторы исследования провели валидацию обнаруженных биомаркеров на двух независимых когортах. Они проанализировали 230 пациентов из Франции и 466 — из Шанхая. Уровни обоих биомаркеров действительно различались у пациентов с разной восприимчивостью к химиотерапии. Так, пациенты с низкой экспрессией NDUFB8 лучше отвечали на химиотерапию (HR = 1,826), а при низкой экспрессии CEMIP2 эффективность химиотерапии снижалась.

Авторы статьи отмечают, что прогностическая сила двух обнаруженных биомаркеров может распространяться на неоадъювантную химиотерапию в целом и призывают к дальнейшим исследованиям.