CRISPR-препарат против транстиретинового амилоидоза снижает уровень мутантного белка в плазме

Наследуемая форма транстиретинового амилоидоза, которая затрагивает порядка 50 000 человек по всему миру, связана с мутациями в гене TTR. Мутации приводят к неправильному сворачиванию белка TTR и образованию амилоидов, что, в свою очередь, вызывает амилоидную полинейропатию и (или) кардиомиопатию.

Препарат NTLA-2001, разработанный компанией Intellia Therapeutics, представляет собой липидные наночастицы, несущие систему для редактирования генома: гидРНК, специфичную к TTR, и мРНК нуклеазы Cas9. Это первый системный CRISPR-препарат, который испытывали на людях; его вводят внутривенно. Так как более 99% циркулирующего белка TTR синтезируется в печени, то липидные частицы были сконструированы так, чтобы таргетировать этот орган. Предварительные результаты фазы 1 клинического испытания препарата были опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine.

В исследовании приняли участие две группы по три пациента в каждой; они получали 0,1 мг/кг или 0,3 мг/кг препарата один раз. Через 28 дней у первой группы пациентов уровень белка TTR в плазме снизился в среднем на 52%, во второй группе — на 87%.

Серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Так как нормальная форма белка TTR, которая участвует в транспорте витамина А, также подвергается редактированию, то для компенсации пациенты получали витамин А.

В доклинических испытаниях на культуре первичных гепатоцитов не наблюдалось нецелевого редактирования в сайтах, имеющих схожую последовательность.

У мышей, несущих ген TTR человека, после введения разовой дозы препарата уровень белка TTR снижался на протяжении четырех недель и далее оставался постоянным в течение 12 месяцев. После резекции 2/3 печени и ее последующей регенерации уровень белка оставался пониженным.

У макак-крабоедов, которым вводили 3-6 мг/кг адаптированной для приматов версии препарата, уровень белка TTR в плазме оставался сниженным более чем на 94% на протяжении 12 месяцев.

Далее в фазе 1 клинических испытаний планируется увеличение дозы препарата до 1 мг/кг для следующей группы пациентов, а также долговременное наблюдение за уровнем TTR в плазме у всех групп. После этого исследователи планируют изучение действие препарата на полинейропатию и кардиомиопатию.