Даже после легкой формы COVID-19 макрофаги остаются «воспаленными» многие месяцы

Долгосрочные последствия COVID-19 могут быть связаны с изменениями в системе макрофагов. Даже через 3–5 месяцев после болезни в макрофагах повышена экспрессия генов воспаления и чувствительности к инфекции, выработка провоспалительных эйкозаноидов. Они реагируют активнее, чем клетки не болевших COVID-19, не только на белок коронавируса, но и на бактериальный антиген.

Credit:
123rf.com

Через два года после начала пандемии появляется все больше исследований «долгого ковида» — симптомов, не исчезающих в течение месяцев после COVID-19. Новое исследование посвящено роли клеточного ответа в «долгом ковиде». Макрофаги, дифференцированные из моноцитов (monocyte-derived macrophages, MDM) вызывают острую воспалительную реакцию на SARS-CoV-2, способствуют развитию «цитокинового шторма». Однако, как теперь выяснилось, изменения в их транскриптоме и метаболоме, характерные для воспаления, сохраняются надолго.

Ученые из Швеции и Германии брали образцы крови у 68 человек, перенесших COVID-19 в легкой форме, через 3–5 месяцев и через год после болезни, а для сравнения у 36 человек, не болевших коронавирусной инфекцией (не имеющих антител к SARS-CoV-2). Среди тех, кто болел, лишь около 16% сообщали о сохранении симптомов «долгого ковида» к моменту сбора крови, через год симптомы исчезли у всех.

Моноциты из образцов крови in vitro дифференцировали в макрофаги с помощью колониестимулирующего фактора GM-CSF и трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1); аналогичным образом происходит дифференциация макрофагов в легких больного. Затем изучали реакцию полученных макрофагов на спайк-белок коронавируса (S-белок), а также на бактериальный липополисахарид, активирующий клетки врожденного иммунного ответа, и на глюкокортикоиды, которые, как известно, подавляют их активность и часто назначаются при воспалении дыхательных путей. После этого секвенировали РНК макрофагов, оценивали секрецию цитокинов и количество липидных медиаторов (то есть сигнальных молекул липидной природы, таких как эйкозаноиды).

Анализ РНК в макрофагах переболевших и лиц без антител выявил 163 дифференциально экспрессируемых гена (ДЭГ) — то есть 163 гена, активность которых у переболевших увеличилась или уменьшилась. В частности, возросла экспрессия провоспалительных цитокинов. Транскрипционные различия между серонегативными и переболевшими увеличивались после воздействия S-белка или липополисахарида, в частности, возрастала индукция иммунорегуляторных ферментов и рецепторов.

Ожидаемо, в образцах переболевших был более сильным интерфероновый ответ на S-белок коронавируса. Через 3–5 месяцев после болезни все еще наблюдалась повышенная секреция эйкозаноидов, особенно лейкотриенов. Продукция лейкотриенов оставалась повышенной через 3–5 месяцев, но через год после болезни возвращалась к норме. Также у переболевших оказалась сниженной функция эпоксидгидролазы, ответственной за купирование «цитокинового шторма».

«Поразительно, что концентрация лейкотриенов остается повышенной в макрофагах у людей, перенесших COVID-19 в легкой форме», — говорит Юлия Эссер-фон Бирен, один из двух руководителей исследования

Еще одной интересной находкой стала реакция макрофагов на глюкокортикоиды. Исследователи установили, что флутиказона пропионат приводил к увеличению синтеза лейкотриенов. Хотя это соединение успешно подавляет синтез цитокинов и простагландинов, оно может и усугублять симптомы за счет лейкотриен-индуцированного воспаления.

Авторы отмечают, что необходимо продолжить исследования перепрограммирования макрофагов во время COVID-19. Длительное сохранение их провоспалительных свойств может быть опасно, прежде всего при инфекции другими патогенами, в том числе бактериальной природы. Это особенно важно для людей, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей, например астмой.

Источник

Sina Bohnacker et al. Mild COVID-19 imprints a long-term inflammatory eicosanoid- and chemokine memory in monocyte-derived macrophages. // Mucosal Immunology, 15 March 2022. DOI: 10.1038/s41385-021-00482-8

Добавить в избранное