Детский церебральный паралич вызывают мутации de novo

Детский церебральный паралич (ДЦП) — тяжелое заболевание, вызывающее серьезные нарушения двигательной активности, проблемы с поддержанием позы и осанки. От этой болезни страдает 2-3 ребенка на тысячу в мире. Риск ДЦП повышают недоношенность, инфекция, недостаточная оксигенация крови при родах, пре- и перинатальные инсульты, однако для значительного числа случаев внешнюю причину установить не удается. Поэтому предполагается существование генных вариантов, ассоциированных с болезнью. В настоящее время ученые считают, что генетическими причинами можно объяснить от 2 до 30% случаев ДЦП.

Международная группа исследователей провела полноэкзомное секвенирование 250 трио «отец — мать — ребенок с диагнозом ДЦП, поставленным до двухлетнего возраста» из США, Китая и Австралии. Целью работы было определение возможного вклада генетических факторов в развитие ДЦП, в частности, мутаций, возникающих de novo (тех, которые есть у ребенка, но отсутствуют у родителей). Контрольная группа включала 1789 трио.

Ранее было известно, что мутации в генах ATL1, CTNNB1, SPAST, TUBA1A вызывают церебральный паралич. Авторы нового исследования дополнили этот список, идентифицировав восемь генов, несущих две или более повреждающих мутаций de novo. Гены TUBA1A, CTNNB1 представляли наибольший интерес для ученых: они были особенно обогащены мутациями, повреждающими белки. Для них можно предположить наиболее тесную связь с заболеванием.

Повреждающие мутации были также идентифицированы в генах FBXO31 и RHOB. Мутация в FBXO31 уменьшает уровень циклина D, белка, регулирующего клеточный цикл, а мутация в RHOB влияет на функцию Rho-ГТФазы, которая кодируется этим геном. Известно было, что RHOB контролирует рост дендритных шипиков (выростов, способных образовывать синапсы), а FBXO31 вовлечен в рост аксонов, дендритов и миграцию нейронов в процессе развития мозга.

В целом, «по консервативным оценкам», как пишут авторы, до 14% случаев ДЦП можно объяснить генетическими причинами.

Авторы провели модельные эксперименты на дрозофилах с мутациями в генах, гомологичных тем, которые были обнаружены ими у больных людей. В 71% случаев у этих мух наблюдались проблемы с двигательной активностью.

Кроме того, авторы проверили 439 генов, предположительно связанных с ДЦП, на ассоциацию с другими нейродегенеративными заболеваниями, которые во многих случаях сопровождают ДЦП. В общей сложности 28,9% генов риска ДЦП могут быть связаны с риском развития дефицита когнитивных способностей, 11,1% — с риском развития эпилепсии, а 6,6 % — расстройств аутистического спектра. Многие из этих 439 генов тесно связаны с формированием внеклеточного матрикса и цитоскелета.

Как отмечают авторы статьи, «геномные мутации представляют собой важный, независимый фактор этиологии [церебрального паралича], который исторически игнорировался». Полученные результаты имеют клиническое значение, например, их стоит учитывать при проведении консультаций с врачом-генетиком по поводу риска рождения второго больного ребенка в семье, а также при назначении лечения конкретным пациентам.