Дисбиоз кишечника основан на длительном подавлении конкурентов

Дисбаланс микробиома кишечника (дисбиоз) связан с рядом заболеваний, включая ожирение, диабет, воспалительные заболевания кишечника, инфекцию Clostridioides difficile, синдром раздраженного кишечника, колоректальный рак, заболевания печени и поджелудочной железы, псориатический артрит и целиакию. Такие методы терапии, как трансплантация фекальной микробиоты, диета и пробиотики, помогают не всегда. Это происходит еще и потому, что мы плохо понимаем механизмы, лежащие в основе динамики и структуры кишечного микробиома.

Даже понятие дисбиоз не до конца охарактеризовано. Дисбиоз затрагивает не единичные, но многие виды бактерий, так что для его характеристики нужен системный подход. Предлагалось считать маркером дисбиоза снижение микробного разнообразия. Однако исследователи из Испании и США показали, что это сильно упрощенное представление. При воспалительных заболеваниях кишечника и инфекции Clostridioides difficile микробное разнообразие действительно снижено по сравнению со здоровыми контролями, то при синдроме раздраженного кишечника и колоректальном раке это не всегда так.

Современные исследования основываются на гипотезе, что здоровье и дисбиоз — это альтернативные стабильные состояния микробиоты, для которых характерны свои таксономические и функциональные конфигурации. Но на микробиоту влияют еще и многочисленные внешние факторы, такие как диета, принимаемые лекарства и образ жизни, что затрудняет идентификацию таких стабильных состояний. Авторы представили математическую модель, специально разработанную для изучения экологической динамики кишечного микробиома и механизмов, лежащих в основе его коллективных состояний. Модель учитывает динамику бактерий и нутриентов, а также возможность питания одних бактерий метаболитами других.

В итоге модель успешно воспроизвела хорошо известные макроэкологические закономерности микробиома кишечника, которые наблюдаются эмпирически. Авторы выделили два класса состояний: один характеризуется быстрой сменой многих бактериальных линий, а другой — доминированием нескольких линий с квазистационарной численностью. Они связали первое состояние со здоровой микробиотой, а второе — с дисбиозом. Второе состояние было ассоциировано со значительным снижением альфа-разнообразия, а также числа ферментов и секретируемых метаболитов.

Анализ микробиоты здоровых людей и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника подтвердили предсказания модели. Развитие дисбиоза связано с потерей некоторых метаболических путей, так что некоторые функции теряются, а другие представлены слишком широко. Однако бета-разнообразие было ниже в здоровом состоянии, то есть здоровые микробиомы больше походят друг на друга, чем микробиомы в состоянии дисбиоза.

При дисбиозе бактериальные линии метаболизируют наиболее энергетически богатые ресурсы с меньшим количеством более прямых метаболических путей, что позволяет эффективно использовать доступные ресурсы. Бактерии в здоровом состоянии состоянии, напротив, показали большую функциональную избыточность с перекрытием метаболических путей. При переходе от здорового состояния к дисбиозу появляются консорциумы бактерий, формирующие метаболическую петлю или короткую цепь, которые эффективно метаболизируют все ресурсы и начинают доминировать в микробиоте.

Авторы разработали новую метрику под названием Индекс экологического баланса сети (Ecological Network Balance Index, ENBI), которая показывает, в каких микробных сообществах доминируют конкурентные или кооперативные взаимодействия. При дисбиозе преобладает комменсализм и мутуализм, а не соревнование за ресурсы между бактериями, как при здоровом состоянии. Это объясняет, почему лечение дисбиоза, например, фекальная трансплантация, не всегда эффективно.

«Лечение обычно основано на идее, что вам нужны определенные бактерии», — сказал Хуан Боначела, доцент кафедры экологии, эволюции и природных ресурсов Школы экологических и биологических наук Рутгерса и старший автор исследования. «Но если проблема не в этом, если проблема в том, что ключевые связи отсутствуют, то простое добавление бактерии не изменит ситуацию; необходимо воссоздать эти связи». По его словам, при фекальной трансплантации польза может исходить не от внедрения отдельных видов, а от восстановления целых микробных сообществ.