Дисфункция митохондрий в клетках мозжечка ускоряет их гибель при рассеянном склерозе

У больных рассеянным склерозом (РС) нервные волокна демиелинизируются, а сами нейроны повреждаются и погибают. Когда это происходит с клетками Пуркинье мозжечка, у пациента возникают типичные симптомы рассеянного склероза: тремор, и нарушения походки и моторики в целом. В посмертных образцах мозжечка пациентов с РС обнаруживали потерю клеток Пуркинье, но не во всех случаях. Кроме того, в тканях ЦНС таких пациентов выявляли признаки нарушенной работы митохондрий — это может быть напрямую связано с гибелью нейронов.

Ученые из Медицинской школы Калифорнийского университета в Риверсайде предположили, что нарушения метаболизма и работы митохондрий связаны с повышенным потреблением энергии в демиелинизированных нейронах. Дисфункция митохондрий, в свою очередь, приводит к дегенерации аксонов и гибели клеток Пуркинье. Исследователи изучили образцы мозжечковой ткани умерших пациентов с рассеянным склерозом и без него. Они обнаружили демиелинизацию нервных волокон, воспаление, а также повреждение и дегенерацию аксонов — как гранулярных клеток, по которым сигналы передаются клеткам Пуркинье, так и самих клеток Пуркинье. Также в образцах была снижена экспрессия кальбиндина — белка, который экспрессируют клетки Пуркинье, и белков митохондриального комплекса IV (COXIV).

Затем ученые проанализировали мозжечки мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЭАЭ, модель рассеянного склероза), уже на ранних стадиях которого в мозге мышей наблюдают демиелинизацию, воспаление и повреждение аксонов — как и у людей с РС. Все эти проявления присутствовали в тканях мозжечков мышей на 21-й, 40-й и 60-й день болезни. Также в поверхностном и гранулярном слоях коры мозжечка менялась экспрессия белков COXIV — она снижалась на на 21-й день, но была повышена на 40-й и 60-й. При этом в клетках Пуркинье к 60-му дню экспрессия белков COXIV снижалась, что указывало на дисфункцию митохондрий.

С помощью просвечивающей электронной микроскопии ученые обнаружили в телах и аксонах клеток Пуркинье признаки демиелинизации и увеличенные округлые митохондрии (в норме они вытянутые) — это наблюдалось на 40-й день ЭАЭ.

Далее исследователи выделили митохондрии из мозжечка и протестировали их функциональность отдельно. На 21-й день в них значительно снижались темпы сопряженного дыхания, но другие показатели митохондриальной функции были в норме. К 60-му дню никаких различий в дыхании не наблюдалось, однако снижались уровни белка COXIV. Другие комплексы дыхательной цепи затронуты не были. Также в аксонах у мышей с ЭАЭ на 40-й и 60-й день было меньше заякоренных митохондрий по сравнению со здоровыми мышами.

Затем ученые сравнили транскриптомные профили клеток мозжечка больных и здоровых мышей. На 40-й день ЭАЭ экспрессия 104 генов была повышена, а 66 — снижена. В частности, при патологии сильнее экспрессировались гены сигнального пути РІЗK/Akt, а также гены белков, участвующих в синтезе и транспорте аминокислот. А вот гены компонентов электронтранспортной цепи митохондрий экспрессировались не так активно, как у здоровых мышей.

Авторы работы выявили связь между демиелинизацией, нарушенным энергетическим обменом и деградацией аксонов в клетках Пуркинье — они подтвердили дисфункцию митохондрий в мозжечке пациентов с рассеянным склерозом, а также смоделировали эти изменения в митохондриях на мышах. Вероятно, митохондриальная дисфункция приводит к гибели нейронов и двигательным нарушениям, однако точный механизм этого ученым еще предстоит выяснить.

Антитела к вирусу Эпштейна—Барр атакуют белки ЦНС при рассеянном склерозе