Для иммунной регуляции во время беременности необходим CXCR4

Беременность — это иммунорегулируемый процесс; для благополучного вынашивания ребенка необходимо создание благоприятной и толерантной среды между организмами матери и плодом. Согласно более ранним исследованиям группы Решефа Таля из Школы медицины Йельского университета, важную роль в этом играют иммунные клетки, которые мигрируют в матку и децидуальную ткань, окружающую плаценту, из костного мозга. В настоящей работе ученые решили разобраться в механизмах, которые управляют миграцией иммунных клеток матку во время беременности. Предметом интереса стал хемокиновый рецептор CXCR4.

На ранних этапах беременности 70% иммунных клеток в децидуа приходится на NK-клетки (естественные киллеры), которые играют ключевую роль в имплантации эмбриона и плацентации. Макрофаги (20–30%) в первом триместре ингибируют воспаление и обеспечивают иммунную толерантность. Т-клетки, прежде всего CD4+ регуляторные Т-клетки регуляторные Т-клетки, усиливают инвазию трофобласта и способствуют доступу плаценты к питательным веществам материнской крови, также ингибируя воспаление и способствуя ремоделированию сосудов. В регуляции иммунных взаимодействий важную роль играют и дендритные клетки.

Хемокины известны своей способностью направлять миграцию иммунных клеток и активировать их. Связанный с G-белком хемокиновый рецептор C-X-C четвертого типа (CXCR4) — один из многих хемокиновых рецепторов, участвующих во взаимодействии материнского организма и плода. Он экспрессируется как на иммунных клетках, так и на эпителиальных, эндотелиальных, стромальных стволовых клетках. CXCR4 участвует в иммунорегуляции и ангиогенез; его экспрессия повышается на ранних сроках беременности. Этот рецептор важен для рекрутирования NK клеток и дендритных клеток в децидуальную ткань.

Известно, что нокаут CXCR4 в эмбрионах ведет к их гибели, поэтому, чтобы изучить роль CXCR4 в течении беременности, авторы применили тамоксифен-индуцируемое нокаутирование гена у взрослых мышей. У таких мышей по сравнению с обычными было больше случаев резорбции (рассасывания) плода, мышат рождалось меньше. Негативного влияния на беременность не наблюдалось, если ген CXCR4 был нокаутирован исключительно в тканях матки, а не во всем организме; это подтверждало, что он играет роль в рекрутировании иммунных клеток из костного мозга.

Исследователи выяснили, как делеция гена CXCR4 влияет на экспрессию генов и присутствие иммунных клеток в децидуальной ткани. Оказалось, что у мышей, нокаутированных по CXCR4, в месте имплантации эмбриона снижено количество NK-клеток, при этом они образуют аномальные скопления. Снизились также доли макрофагов и моноцитов, а доля гранулоцитов выросла (но количество Т-клеток, которые не рекрутируются через CXCR4, не изменилось). Экспрессия эффектора NK-клеток гранзима В (фермента из группы сериновых протеаз, запускающего апоптоз), была на низком уровне. Нарушения беременности у нокаут-мышей проявлялись также в неправильном росте сосудов плаценты и повышенной экспрессии генов воспаления.

В следующей серии экспериментов мышам трансплантировали костный мозг от здоровых особей, без нокаута CXCR4. В результате у беременных мышей восстановилось количество NK-клеток в децидуальной ткани, повысился уровень экспрессии гранзима В, нормализовалось расположение сосудов в плаценте, но главное — уменьшилось число потерянных беременностей.

Таким образом, ученые из Йельской школы медицины подтвердили роль рецептора CXCR4 в иммунорегуляции беременности. Авторы полагают, что их исследование поможет в поиске терапевтических подходов для привычного невынашивания беременности и преэклампсии (кстати, эти состояния у человека ассоциированы с низкими уровнями CXCR4 и его лиганда в периферической крови, в децидуальной и плацентарной ткани).

Изучение плаценты позволило установить причины выкидышей в 92% случаев