Дополнительная Y-хромосома повышает риск расстройств аутистического спектра у людей с анеуплоидией

Расстройства аутистического спектра (РАС) в 3,8 раза чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, причем эта связь не зависит от популяции. Одна распространенная гипотеза связывает это с неким протективным фактором, закодированным на X-хромосоме. Однако в последнее время появляются свидетельства против этой гипотезы. В новой работе исследователи из США анализировали распространенность РАС среди людей с анеуплоидией половых хромосом, чтобы выяснить, с чем связана более частая встречаемость РАС среди мужчин.

Анеуплоидии половых хромосом встречаются довольно часто, у 1 из 450 новорожденных, и хорошо описаны. Считается, что у таких людей чаще выявляют нарушения нервно-психического развития, включая РАС. Однако возможно, в поле зрения ученых чаще попадают люди с более тяжелыми симптомами, обратившиеся в клинику. Ранняя работа, в которой изучалась связь РАС и четырех наиболее часто встречающихся анеуплоидий (45 X, 47 XXX, 47 XXY и 47 XYY), показала, что риск РАС повышается с каждой новой Y-хромосомой, а каждая новая X-хромосома не влияла на риск. Гаплонедостаточность X-хромосомы повышала риск РАС. Однако статистические методы оценки результата в этом исследовании не применялись.

В новой работе авторы изучили риск РАС в когорте SPARKMC-SCA (полученной с помощью объединения когорты из исследования SPARK и популяционной когорты MyCode), а также заново проанализировали данные исследования iPSYCH-SCA. 

Когорта SPARKMC-SCA включала 25 085 случаев из исследования SPARK (19 590 мужчин, 5495 женщин) и 152 331 контроль из MyCode (59 419 мужчин, 92 912 женщины). Среди 177 416 человек из когорты SPARKMC-SCA авторы идентифицировали 350 человек (98 случаев РАС и 252 контроля) с одной из четырех анеуплоидий половых хромосом. Соотношение мужчин к женщинам среди случаев РАС составляло 3,6:1. Анеуплоидии встречались с той же частотой, что и в общей популяции.

Сначала авторы оценили эффект дополнительной X-хромосомы, сравнив риски РАС у людей с набором хромосом 47 XXX и 47 XXY по отношению к 46 XX и 46 XY соответственно. Риски не были выше у людей с дополнительной X-хромосомой.

Затем авторы оценили эффект дополнительной Y-хромосомы, сравнив риски РАС у людей с 47 XXY и 47 XYY по отношению к 46 XX и 46 XY соответственно. У людей с 47 XXY риск РАС был значительно выше, чем у людей с 46 XX (отношение шансов (OR) 4,6), а у людей с 47 XYY — выше, чем у людей с 46 XY (OR 2,4).

Наконец, авторы исследовали эффект гаплонедостаточности, сравнив риски РАС у людей с 45 X по отношению к 46 XX и 46 XY. У людей с 45 X был выше риск РАС по отношению с 46 XX (OR 6,4), но не с 46 XY (P > 0.05). Более того, риск был повышен у 47 XXY по сравнению с 47 XXX (OR 2,7), а у 47 XYY повышен по сравнению с 47 XXY (OR 1,8).

Авторы включили в анализ данные iPSYCH-SCA, так что общее число людей с анеуплоидиями достигло 565, число случаев — 47 285, а контролей — 194 985. Метаанализ подтвердил, что риск был повышен у 47 XYY (OR 3,2) и 47 XXY (OR 1,8) по сравнению с 46 XY. А если сравнивать с 46 XX, то риски были еще выше: 47 XXY (OR 5,9) и 47 XXX (OR 2,6). Если сравнивать людей с анеуплоидиями, то у 47 XYY риск был выше по сравнению с 47 XXY (OR 1,9), а у 47 XXY — выше по сравнению с 47 XXX (OR 2,4).

47 XXY, 47 XYY и 47 XXX в среднем имели меньший доход и уровень образования, чем 46 XX и 46 XY. Между собой носители анеуплоидий значимо не различались. И у 45 X эти показатели значительно не отличались от носителей нормального генотипа. Так что социальные показатели имели иной паттерн, чем риски РАС.

Таким образом, дополнительная Y-хромосома и гаплонедостаточность являются факторами риска РАС, в то время как дополнительная X-хромосома риск значимо не повышает. Самый высокий риск был у 45 X, затем у 47 XYY, 47 XXY и 47 XXX. При этом обе дополнительные хромосомы влияли на когнитивные способности. Авторы заключают, что анализ случаев анеуплоидии половых хромосом позволяет изучить их роль в изменениях фенотипа.

Нокаут единственного гена вызывает у мышей признаки расстройства аутистического спектра