Дрожжевой грибок в кишечнике снижает тягу к алкоголю

Связь между микробиотой кишечника и поведением организма-хозяина обусловлена существованием оси кишечник-мозг — взаимодействия между кишечным микробиомом и центральной нервной системой, опосредованного эндокринными, нейрональными и иммунными агентов. В частности, ранее было показано, что дисбиоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связан с депрессией, а некоторые бактерии влияют на тягу человека и мышей к этанолу. Ключевым компонентом в последнем случае является простагландин E2 (PGE2) — физиологически активный липид из класса эйкозаноидов, который участвует в регуляции воспалительных реакций и ответе на стресс, а также расширяет сосуды и повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера. Ранее было показано, что повышенный уровень сывороточного PGE2 снижает потребление этанола у крыс, и что его уровень, в свою очередь, зависит от кишечной микробиоты и от присутствия в кишечнике дрожжевого грибка-комменсала Candida albicans.

Этот условно-патогенный микроорганизм в норме обитает на слизистой полости рта, влагалища и желудочно-кишечного тракта большинства людей. При определенных условиях он может вызывать не только оральный и вульвовагинальный кандидоз («молочницу»), но и попадать в кровь, вызывая системное поражение организма. У людей с алкогольной зависимостью было показано обогащение кишечной микробиоты C. albicans. что способствовало развитию алкогольной болезни печени, причем реакции иммунной системы на C. albicans коррелировали со сниженной пятилетней выживаемостью.

Команда из Университета Тафтса (США) под руководством Кэрол Кумамото исследовала, как колонизация ЖКТ C. albicans влияет на склонность мышей к употреблению этанола и на их поведение. Эксперименты проводились на мышах линии C57BL/6 — самой изученной линии инбредных мышей с полностью расшифрованным геномом. Животных разделили на две группы по 26 особей; экспериментальной группе вводили в рот суспензию клеток C. albicans в буфере (5×10⁷ клеток, штамм CKY101), контрольная группа получала чистый буфер. Ранее авторы показали, что такое введение C. albicans не вызывает значительных изменений в составе остальной микробиоты или воспаления.

В обеих группах оценивали потребление 15%-ного этанола 15% и воды (у мышей был доступ к двум бутылочкам, и они могли пить из любой). В сыворотке крови животных определяли уровень метаболита PGE2 (13,14-дигидро-15-кетопростагландина Е2), а также оценивали экспрессию генов, кодирующих рецепторы простагландинов и дофаминовые рецепторы, в головном мозге.

C. albicans в ЖКТ как сама вырабатывает PGE2, так и стимулирует его выработку другими микроорганизмами. Молекулы PGE2 попадают в передний мозг и влияют на производство дофамина в дорсальной части полосатого тела — эта область мозга отвечает за процессы внутренней мотивации, восприятие удовольствия и формирование привычек. Ученые предполагали, что по мере роста уровня PGE2 будет расти и тяга к алкоголю, однако наблюдалась обратная ситуация: мыши, колонизированные C. albicans, потребляли значительно меньше этанола и реже выбирали его, чем мыши контрольной группы. При этом общее потребление жидкости и интерес к сахарину были одинаковыми в обеих группах.

У колонизированных грибком мышей уровень метаболита PGE2 был значительно выше, чем у животных из контрольной группы, то есть рост уровня метаболита PGE2 был связан со сниженным потреблением этанола. Когда неколонизированным мышам делали инъекции стабильного производного PGE2, как самки, так и самцы потребляли меньше этанола, причем более высокие дозы вызывали более сильный эффект. Напротив, введение антагонистов рецепторов простагландинов E1 (EP1) и E2 (EP2) колонизированным мышам повышала потребление этанола до уровня контрольной группы.

После этого исследователи проверили, к каким изменениям в мозге приводит колонизация кишечника C. albicans или введение PGE2. Рецепторы PGE2 у мышей кодируются четырьмя генами — Ep1, Ep2, Ep3 и Ep4. Экспрессию этих генов оценивали методом количественной ОТ-ПЦР в образцах дорсальной части полосатого тела, а также в других отделах мозга, участвующих в формировании зависимостей.

У колонизированных мышей в дорсальной области полосатого тела усилилась экспрессия генов Ep1 и Ep2 и снизилась экспрессия генов Drd1 и Drd2, кодирующих дофаминовые рецепторы: DRD1 задействован в системе вознаграждения, а DRD2 – в формировании отвращения. Инъекции PGE2 также угнетали экспрессию Drd2. В других областях мозга экспрессия дофаминовых рецепторов не изменилась, но рост экспрессии Ep1 наблюдался также в префронтальной коре и прилежащем ядре.

В группе колонизированных мышей уровень DRD2 отрицательно коррелировал с потреблением этанола. Положительная корреляция между экспрессией DRD1 и потреблением этанола наблюдалась у контрольных мышей, но не у колонизированных, что предполагает нарушение связи между этанолом и системой вознаграждения.

У колонизированных мышей легче и быстрее развивалось отвращение к новому вкусу, предъявляемому в сочетании с инъекцией этанола. Поэтому ученые предположили, что могут быть и другие поведенческие эффекты, связанные с колонизацией. Действительно, у мышей с C. albicans в ЖКТ быстрее нарушалась координация движений под действием этанола, сильнее проявлялись его депрессивный и седативный эффекты.

Таким образом, колонизация C. albicans снижает потребление алкоголя, причем модулирует не только экспрессию генов рецепторов простагландинов в мозге, но и экспрессию дофаминовых рецепторов. Исследователи пришли к выводу, что вызванное C. albicans повышение уровня PGE2 влияет на дофаминэргическую систему головного мозга. Исследования данного механизма у человека может помочь в разработке методов лечения алкогольной зависимости через воздействия на микробиоту ЖКТ.

Синдром автопивоварни у непьющей женщины вылечили диетой и противогрибковым препаратом

Кишечные бактерии, производящие этанол, способствуют развитию патологии печени