Два белка мешают здоровому долголетию

Между продолжительностью жизни и здоровьем, безусловно, есть прямая связь. Однако, к сожалению, большинство людей проводят свою старость в болезнях. Так, во всем мире растет число людей преклонного возраста с болезнью Альцгеймера. В механизмах, которые препятствуют здоровому долголетию, попытались разобраться китайские ученые, опубликовавшие статью в Nature. Старение человека они моделировали на круглом черве — нематоде Caenorhabditis elegans.

У C. elegans с возрастом снижается уровень белка BAS-1. Этот фермент участвует в синтезе как серотонина, так и дофамина, поэтому у старых червей содержание этих нейромедиаторов падает. При этом у них нарушается поведение: они хуже двигаются, заглатывают пищу, хуже справляются с поиском еды и партнера. Ученые считают, что по этим биохимическим механизмам старение нематод можно сравнить со старением мозга человека: с возрастом у людей ухудшается работа дофаминергической системы, вместе с тем уровень дофамина связан с сохранностью интеллектуальной деятельности.

Исследователи создали трансгенных нематод, у которых ген bas-1 был соединен с геном зеленого флуоресцентного белка GFP, поэтому по степени свечения в ультрафиолете можно было судить о содержании BAS-1, который нес флуоресцентную метку. Этих червей ученые кормили бактериями, в которых экспрессировались различные двухцепочечные РНК, комплементарные генам C. elegans. В результате в нервных клетках червя блокировалась работа тех или иных генов по механизму РНК-интерференции. Используя бактерии с разными РНК, удалось поочередно заблокировать в общей сложности 80% генов нематоды.

У червей с разными заблокированными генами сравнивали уровень белка BAS-1 в старости. Среди 16 250 генов нашли 59, блокировка которых предотвращала возрастное снижение BAS-1. Эти гены кодировали белки разных классов, включая белки, связывающиеся с нуклеиновыми кислотами, рецепторы и белки-транспортеры. Ученые построили генную сеть и с ее помощью изучили взаимодействие генов друг с другом. Как показал анализ, ключевую роль играли два гена, set-6 и baz-2. Set-6 кодирует фермент метилтрансферазу, отвечающую за метилирование гистона H3K9, а baz-2 — белок, который распознает эпигенетические метки. Эти гены экспрессируются в нервной системе C. elegans, и их экспрессия увеличивается с возрастом. Блокировка этих генов увеличивала содержание BAS-1, а следовательно, серотонина и дофамина, причем только у старых червей, но не у молодых. Более того, при этом у старых нематод частично восстанавливалось поведение, увеличивалась продолжительность жизни и повышалась устойчивость к окислительному стрессу, ультрафиолетовому облучению и нагреванию.

Ученые нашли, что белки SET-6 и BAZ-2, работая совместно, регулируют метилирование гистона H3K9. Методом иммунопреципитации хроматина они посмотрели сайты связывания этих белков и нашли, что они находятся в промоторах 2 383 генов. Далее подсчитали, что в клетках нематод, мутантных по генам set-6 и baz-2, изменена экспрессия 450 генов. Среди них оказалось больше всего генов, кодирующих митохондриальные белки. В отсутствие SET-6 и BAZ-2 эти гены активизировались. При подавлении либо усилении экспрессии генов set-6 и baz-2 активность митохондрий повышалась либо снижалась соответственно.

Итак, цепочка событий, которая нарушает поведение у старых нематод, следующая. С возрастом усиливается экспрессия генов set-6 и baz-2, которые повышают метилирование гистона H3K9 в нескольких ключевых генах. При этом снижается уровень белка BAS-1, падает содержание серотонина и дофамина. С другой стороны, нарушается производство митохондриальных белков и снижается активность митохондрий.

Гомологи данных генов есть у млекопитающих, это Baz2b и Ehmt1. Оказалось, что в клетках мышей, а также в префронтальной коре человека с возрастом повышается уровень белков BAZ2B и EHMT1. Гены Baz2b и Ehmt1 снижали производство митохондриальных белков и активность митохондрий в нейронах млекопитающих. Блокада гена Baz2b у старых мышей активизировала работу митохондрий в гиппокампе и мозжечке, предотвращала потерю веса и улучшала когнитивные способности (пространственное обучение и память).

Митохондриальные нарушения вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера. Используя существующие базы данных, ученые показали, что содержание белков BAZ2B и EHMT1 в префронтальной коре мозга человека положительно коррелирует с прогрессией заболевания. Таким образом, эти белки могут стать потенциальными мишенями для улучшения когнитивных способностей в старости и для обеспечения здорового старения в целом.