Эффективность генной терапии буллезного эпидермолиза показали в фазе 1 и 2 КИ

Буллезные эпидермолизы — это группа генетических заболеваний, при которых пациенты страдают от постоянно образующихся ран и волдырей. Дистрофический подтип этого заболевания связан с нарушениями в гене COL7A1, который кодирует коллаген VII (С7). В норме он собирается в фибриллы. Белок С7 содержит два важных домена — NC1 и NC2. NC1 заякоривает фибриллы в дерме, а NC2 участвует в формировании самих фибрилл.

Ученые из США провели масштабное исследование генетической терапии этого заболевания с помощью герпесвирусного вектора B-VEC, который доставляет COL7A1 в клетки кожи. Они проверили свой препарат на мышах, ксенотрансплантатах человека и оценили эффективность его действия в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

Сперва авторы проверили работу вектора на первичных клетках кожи пациентов. Они показали экспрессию С7 спустя двое суток после трансдукции. Экспрессия обладала дозозависимым эффектом — при увеличении дозы вируса количество белка на вторые сутки также увеличивалось.

После этого ученые проверили работу вектора на мышах с фенотипом, похожим на пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом. Нормальный белок синтезировался как при низких, так и при высоких дозах препарата.

Затем исследователи провели похожий эксперимент на иммунодефицитных мышах с подсаженной человеческой кожей. Эта модель считается наиболее релевантной в доклинических испытаниях. Они показали, что трансплантаты, получавшие вирусный вектор, не имели каких-либо нарушений в контактах дермы и эпидермиса. В то же время эти нарушения присутствовали в контрольной группе.

Белок С7 очень большой, а его два домена участвуют в разных процессах. Чтобы проверить правильную укладку фибрилл, ученые исследовали обработанные образцы кожи с помощью иммуноэлектронной микроскопии. Трансгенный белок имел правильную локализацию: NC1 домен находился в плотной пластинке, а NC2 — на 300 нм ниже нее.

После проверки работы вектора на мышах были проведены клинические исследования. В испытаниях приняли участие девять взрослых и детей с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом, подтвержденными мутациями в гене COL7A1, сниженной экспрессией NC1 и отсутствием экспрессии NC2. Препарат наносили на поврежденные участки кожи в виде геля. Были зарегистрированы побочные эффекты, такие как сыпь, зуд, лихорадка и изменение вкуса, однако необходимости снизить дозу или прекратить лечение не было.

Раны пациентов после обработки B-VEC заживали и затягивались на долгий срок, в контрольной группе долгосрочного заживления ран не наблюдалось. Анализ образцов тканей после биопсии показал увеличение экспрессии белка C7 с правильной локализацией доменов.

Таким образом, ученые продемонстрировали эффективность доставки гена COL7A1 с помощью герпесвирусного вектора B-VEC. Они отмечают, что их средство поможет держать раны больных под контролем и повысить качество их жизни.