Эффективность генной терапии синдрома Вискотта–Олдрича сохраняется несколько лет

Синдром Вискотта–Олдрича — это генетическое заболевание, связанное с мутациями в гене WAS, который расположен на X-хромосоме. У больного нарушается гемопоэз, а в клинической картине часто наблюдаются тромбоцитопения, кровотечения, а также дефицит B- и Т-лимфоцитов. Основная терапия этого заболевания — аллогенная трансплантация костного мозга, однако не для всех пациентов удается найти совместимого донора. В настоящее время активно развивается генная терапия, которая станет решением для таких пациентов.

В Nature Medicine опубликованы данные по долгосрочным эффектам геннотерапевтического препарата против синдрома Вискотта-Олдрича. Исследование проводится при поддержке французской биотехнологической компании Genethon.

Препарат представляет собой самоинактивирующийся лентивирусный вектор LV-w1.6 WASp, кодирующий функциональный WAS. Ранее эта исследовательская группа ex vivo трансдуцировала вектором гемопоэтические стволовые клетки семи педиатрических пациентов с тяжелой формой синдрома Вискотта–Олдрича и подсадила отредактированные клетки обратно пациентам. Результаты краткосрочного наблюдения были опубликованы в 2015 году и говорили об эффективности препарата: шесть из семи пациентов были живы (один погиб от осложнений инфекции вскоре после инфузии) и демонстрировали клинические улучшения.

В новой работе ученые проанализировали состояние пациентов спустя 4–9 лет после терапии. К когорте из прежних шести индивидов добавились два новых участника, включенных в исследование позднее.

В результате терапии у пациентов улучшились иммунологические показатели — количество B- и T-лимфоцитов увеличилось и достигло возрастной нормы. Более того, эти клетки были функционально активны: Т-лимфоциты образовывали полноценные иммунологические синапсы, а B-лимфоциты активировались и формировали клетки памяти. Участники исследования более не нуждались в противоинфекционной терапии для компенсации эффектов синдрома Вискотта–Олдрича, а четверо пациентов смогли отказаться от заместительной терапии иммуноглобулинами.

Генная терапия оказала влияние и на кровеносную систему. Размер тромбоцитов у пациентов после лечения был больше, чем у больных, не получающих лечения, однако все еще не соответствовал норме. Несмотря на то, что тромбоциты пролеченных больных имели удлиненную, а не дисковидную форму, исследователи подтвердили их способность к правильной агрегации при относительно высоких концентрациях тромбина. Пациенты перестали страдать от кровотечений, отпала необходимость в переливании тромбоцитов. Более того, у трех пациентов количество тромбоцитов увеличилось до нормальной концентрации — 140 000 клеток/мкл.

Лентивирусные векторы известны своей потенциальной онкогенностью, отсутствием сайт-специфической интеграции и риском саморепликации вируса после трансдукции. Чтобы продемонстрировать безопасность своего препарата, исследователи секвенировали трансфицированные клетки и их клональных потомков. Они выявили большое разнообразие сайтов интеграции. Клетки-потомки сохраняли поликлональность, без потенциально опасного преобладания какой-либо линии. Признаков репликации вируса не наблюдалось.

Результаты клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность генной терапии синдрома Вискотта–Олдрича. В дальнейшем коллектив планирует улучшать протокол трансдукции.