Эффективность лорлатиниба для терапии нейробластомы у детей проверят в фазе 3 КИ

Около 10% всех детских раков — это нейробластомы. Выживаемость у пациентов с этим типом рака составляет менее 50%. Существует острая необходимость в поиске новых типов терапии. В 2008 году было показано, что изменения в гене ALK (anaplastic lymphoma kinase) связаны с наследственными формами нейробластомы. Дальнейшие исследования показали, что мутации в гене ALK часто встречаются и в спорадических опухолях. Это позволяет рассматривать ингибиторы ALK как перспективное направление в многоэтапном лечении нейробластомы. Особенно это важно при лечении пациентов с нейробластомами высокого риска.

В Nature Medicine были опубликованы результаты фазы 1 клинического исследования лорлатиниба у детей с нейробластомой и с аберрациями в гене ALK. Исследование проводилось при поддержке консорциума Новых подходов к терапии нейробластомы (New Approaches to Neuroblastoma Therapy, NANT).

Лорлатиниб — ингибитор ALK/ROS1 третьего поколения, который используется в лечении немелкоклеточного рака легких при резистентных мутациях в гене ALK и отсутствии эффективности ингибиторов первого и второго поколения. Лорлатиниб может стать препаратом выбора при нейробластомах, резистентных к ингибиторам тирозинкиназ предыдущих поколений.

Новое исследование основывается на доклинических данных об эффективности лорлатиниба при ALK-абберантных нейробластомах, клинически резистентных к кризотинибу. Целью исследования было оценить безопасность и переносимость препарата, фармакокинетику, а также определить рекомендуемую дозу фазы 2 (recommended phase 2 dose, RP2D).

Участников исследования разделили на три когорты: дети (от 12 месяцев до 18 лет), получающие лорлатиниб в качестве монотерапии; взрослые (18 лет и старше), получающие лорлатиниб в качестве монотерапии и дети (младше 18 лет), получающие лорлатиниб в комбинации с топотеканом/циклофосфамидом.

По результатам исследования частыми побочными явлениями были гипертриглицеридемия (90%), гиперхолестеринемия (79%) и увеличение массы тела (87%).

Ответ на терапию оценивали, основываясь на критериях NANT, которые объединяют анатомический ответ (критерии RECIST) с функциональной визуализацией с использованием сцинтиграфии с ¹²³I-метайодбензилгуанидином или ПЭТ с фтордезоксиглюкозой. Также оценивался ответ со стороны костей и костного мозга.

Частота ответа на лечение только лорлатинибом (полный/частичный/незначительный) в возрасте до 18 лет составила 30%, для людей старше 18 лет — 67%. В случае комбинации с химиотерапией частота ответов у пациентов в возрасте до 18 лет составила 63%. Также 13 из 27 (48%) пациентов, ответивших на терапию, достигли полного ответа.

На основании полученных данных исследователи приняли решение внести изменения в фазу 3 клинического исследования, проводимого совместно с Группой детской онкологии (Childrenʼs Oncology Group) и заменить кризотиниб на лорлатиниб, а также включить лорлатиниб в фазу 3 клинического исследования, проводимого в коллаборации с Международным обществом детской онкологии Европейская нейробластома (International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma, SIOPEN).

Нейробластомы с длительной эволюцией более опасны