Экспрессирующие Trem2 макрофаги защищают печень от стеатогепатита
Макрофаги в целом играют важную роль в развитии фиброза при метаболически ассоциированном стеатогепатите (MASH), но исследователи из США показали, что отдельные популяции макрофагов способствуют восстановлению печени. Когда заболевание прогрессирует, в печени мышей накапливаются макрофаги, экспрессирующие Trem2 на высоком уровне. При смене диеты и разрешении симптомов популяции макрофагов меняются, но они все так же производят Trem2. Такие макрофаги останавливают развитие фиброза и активируют его резорбцию. У мышей без Trem2 облегчения течения MASH не происходит.
Credit:
Thomas Deerinck, National Center for Microscopy and Imaging Research, UC San Diego | Пресс-релиз
Метаболически ассоциированный стеатогепатит (MASH), ранее известный как неалкогольный стеатогепатит (NASH), — основной фактор риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, а также одна из ведущих причин пересадки печени. В ответ на повреждение гепатоцитов активируются макрофаги, которую играют роль в развитии фиброза. Однако в новой работе исследователи из США показали, что макрофаги также могут сдерживать развитие MASH.
При MASH активируются липид-ассоциированные макрофаги (lipid-associated macrophages, LAM), которые на высоком уровне экспрессируют рецептор миелоидных клеток Trem2. LAM эквивалентны макрофагам, ассоциированным с рубцами (scar-associated macrophages, SAM) при MASH у человека. Неясно, способствуют ли LAM/SAM развитию MASH, или защищают от этой болезни. Известно, что их количество возрастает при прогрессировании болезни, они активируют фиброгенные клетки и способствуют отложению коллагена. В то же время TREM2 играет протективную роль. Также неясно, какие макрофаги преобладают при регрессии заболевания.
Чтобы разрешить эти вопросы, ученые использовали мышей Foz/Foz, у которых на диете с высоким содержанием жиров и сахарозы (Western diet, WD) развивается MASH-фиброз на 8–12 неделе, цирроз и рак печени к 24 неделе. Они анализировали уровни экспрессии Trem2 и повреждение гепатоцитов. Экспрессия Trem2 в печени наблюдалась на восьмой неделе после начала диеты, что совпадает с началом повреждения печени, и продолжала возрастать по мере прогрессирования фиброза. Уровень экспрессии Trem2 оставался низким у мышей дикого типа на той же диете.
Авторы также получили Foz::Trem2−/− мышей, которые имели более развитый фиброз и воспаление по сравнению с мышами Foz/Foz. Более того, у мышей Trem2−/− (не на фоне Foz) на диете WD с высоким содержанием фруктозы развивался MASH и фиброз, как и у модели Foz/Foz. У таких мышей болезнь спонтанно прогрессировала до гепатоцеллюлярной карциномы, что указывает на защитную роль Trem2. Ученые перевели мышей на нормальную диету и обнаружили, что у Foz::Trem2-/- мышей сохранялся стеатоз и хуже разрешались фиброз и воспаление печени, чем у Foz/Foz. В совокупности эти результаты говорят о ключевой роли Trem2 в защите гепатоцитов от стеатоза.
Затем ученые провели секвенирование РНК единичных клеток, изолированных из здоровой печени мышей, печени при MASH и печени мышей во время регрессии болезни. Анализ выявил несколько четко различимых кластеров. В здоровой печени преобладали Timd4+ клетки Купфера эмбрионального происхождения (EmKC). При MASH EmKC заменяются на моноцитарные клетки Купфера (MoKC) и на еще три популяции макрофагов, происходящих из моноцитов. Ученые отметили высокую экспрессию Trem2 в обеих субпопуляциях LAM и MoKC.
Во время регрессии MASH популяция MoKC уменьшилась, а популяция LAM осталась неизменной. Хотя MoKC продолжает экспрессировать Trem2 во время регрессии, его экспрессия уменьшилась по сравнению с MASH. LAM в то же время сохраняли высокий уровень экспрессии Trem2 как при MASH, так и при регрессии. То есть LAM, экспрессирующие Trem2, являются основной популяцией макрофагов при регрессии MASH. Более того, LAM (как и MoKC) способствуют восстановлению печени. Они останавливают развитие фиброза и активируют его резорбцию.
Таким образом, Trem2+ макрофаги играют важную роль в регрессии метаболически ассоциированного стреатогепатита. Авторы предполагают, что для терапии MASH/фиброза можно использовать агонисты TREM2 в качестве вспомогательного средства.
Миниатюрная печень в глазу сообщает о состоянии большой печени
Источник:
Souradipta Ganguly, et al., Lipid-associated macrophages’ promotion of fibrosis resolution during MASH regression requires TREM2 // PNAS, August 22, 2024 121 (35) e2405746121, DOI: 10.1073/pnas.2405746121