Экспрессия CD39 влияет на эффективность иммунотерапии при раке легких

Ученые из Эдинбургского университета и коллабораторы исследовали взаимосвязь ферментов CD39 и CD73, расположенных на поверхности иммунных клеток в микроокружении опухоли, и прогноза выживаемости при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Они обнаружили, популяция CD39⁺ CD103^- CD4⁺ Т-лимфоцитов связана с сильной иммуносупрессией и может служить неблагоприятным прогностическим маркером. Напротив, высокоцитотоксичные CD39⁺ CD103⁺ CD8⁺ Т-клетки способны проникать в «гнездо» опухоли, где способствуют улучшению общего состояния и служат хорошим прогностическим показателем выживаемости.

В исследовании участвовали 162 пациента с НМРЛ на ранней стадии, которые не получали лечения, кроме хирургической резекции опухолей. В здоровых тканях легких у этих пациентов было больше CD39⁺ клеток по сравнению с периферической кровью. В опухолевом микроокружении число CD39⁺ клеток было еще выше, и среди них были CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоциты, естественные киллеры и фибробласты. На макрофагах CD39 экспрессировался в равной степени как в здоровых тканях, так и в опухоли. Также регуляторные Т-клетки в опухоли чаще экспрессировали белок CD39.

Фермент CD39 участвует в синтезе цАМФ, а CD73 преобразует этот цАМФ в аденозин, который отвечает за возникновение иммуносупрессии в раковых опухолях. Авторы проанализировали экспрессию CD73, чтобы выяснить, какие типы клеток способствуют синтезу аденозина. У здоровых людей наблюдался высокий уровень экспрессии CD73 среди CD19⁺ клеток (В-лимфоциты) и CD8⁺ Т-клеток в периферической крови, в то время как у пациентов с НМРЛ он был снижен. В опухоли CD73 был обнаружен в небольшом количестве на CD4⁺ Т-лимфоцитах. В целом у иммунных клеток в микроокружении опухоли экспрессия CD73 не была значительна повышена, самый высокий уровень экспрессии был в EPCAM⁺ клетках и фибробластах. Это говорит о том, что выработка аденозина может индуцироваться неиммунными клетками.

Авторы исследования изучили колокализацию клеток, экспрессирующих CD73 и CD39, в опухоли. Проточная цитометрия показала, что CD39 локализуется на CD8⁺, CD4⁺ Т-лимфоцитах и других клетках в строме опухоли. Экспрессия CD73 обнаруживалась в CD8+, CD4+ Т-лимфоцитах, а также в других клетках как в строме, так и в паренхиме опухоли. Результаты мультиплексного иммунофлуоресцентного анализа позволили авторам предположить, что непосредственная близость CD39 и CD73 может быть обнаружена в строме опухоли.

Кроме того, исследователи проанализировали экспрессию CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток опухолевой ткани и здоровой ткани легких пациентов с НМРЛ. CD4⁺ клетки, выделенные из опухолевой ткани, подавляли экспрессию гранзимов B и H (участвуют в индукции клеточной гибели) и повышали активность генов, связанных с регуляторными Т-клетками (FOXP3, IKZF4, CD38, ISG15). CD8⁺ Т-клетки подавляли экспрессию CD45RA и IL7R (что предполагает потерю их наивного состояния) и гены метаболизма (RORA, PIK3R1), при этом значительно активировался ген, кодирующий CD39.

В CD39⁺ CD4⁺ Т-клетках была подавлена экспрессия генов, участвующих в апоптозе, и активирована экспрессия генов, отвечающих за активацию, дифференцировку и пролиферацию Т-клеток. Напротив, в CD39⁺ CD103⁺ CD8⁺ Т-лимфоцитах активировались гены, связанные с синтезом цитокинов, интерферона 1 и уничтожением клеток.

Авторы оценили прогностический потенциал CD39 и CD73 и их влияние на исход иммунотерапии. Частота присутствия клеток CD39⁺ в строме опухоли снижала безрецидивную выживаемость через пять лет. Общая экспрессия CD73 также имела отрицательный прогностический эффект, который был более выражен, когда CD73 экспрессировался в строме. Совместная экспрессия CD39 и CD73 в строме имела такой же прогностический эффект. Несмотря на это, общий уровень экспрессии CD39 был ассоциирован с более высокой выживаемостью, поскольку CD39 в большом количестве экспрессируется опухолеспецифичными CD8⁺ Т-клетками. Повышенный общий уровень экспрессии CD39 и CD103 был ассоциирован с более высокой выживаемостью после трех циклов лечения пембролизумабом.

Таким образом, общий и стромальный уровень ферментов CD39 и CD73 может служить прогностическим маркером для оценки эффективности иммунотерапии при НМРЛ. С одной стороны, повышенная экспрессия CD39 в CD8⁺ Т-лимфоцитах способствует более высокой эффективности иммунотерапии, так как направляет CD8⁺ Т-клетки в опухоль. С другой стороны, экспрессия CD39 в строме опухоли, особенно совместно с CD73, вызывает иммуносупрессию и снижает эффективность иммунотерапии и вероятность выживаемости.

Атезолизумаб эффективнее химиотерапии в тяжелых случаях рака легких