Экспрессия дистрофинов снижается при многих раках
Ген DMD кодирует различные изоформы белка дистрофина; он известен своей ролью в патогенезе мышечной дистрофии Дюшенна. Исследователи из Великобритании и Польши подтвердили, что экспрессия DMD снижается также во многих раковых опухолях. При этом в клетках опухоли происходят специфичные транскриптомные изменения, а у пациентов уменьшается общая выживаемость.
Мутации в гене DMD, кодирующем белки дистрофины, вызывают мышечную дистрофию Дюшенна. Недавние исследования показали, что изменения в экспрессии гена DMD характерны для некоторых злокачественных опухолей. Более того, снижение экспрессии DMD влияет на клеточную пролиферацию, адгезию, миграцию и инвазию — черты, связанные с опухолеобразованием. Интересно, что потеря полноразмерной изоформы Dp427, характерная для мышечной дистрофии Дюшенна, также связана с повышением метастазирования некоторых опухолей. С другой стороны, экспрессия Dp71 была необходима для роста миогенных раковых клеток.
Исследователи из Великобритании и Польши предположили, что опухолевые клетки можно использовать как модель для прояснения роли DMD. Для этого они изучили экспрессию мРНК и белков дистрофинов в нормальных тканях и соответствующих опухолях. Также они рассмотрели связь экспрессии гена DMD с выживаемостью.
Авторы проанализировали данные по экспрессии гена DMD в нормальных и раковых тканях, взятые из баз данных. Уровни экспрессии DMD в здоровых тканях сравнили с экспрессией генов домашнего хозяйства PKG1 и HMBS. В среднем DMD экспрессировался на уровне 79,3% гена PKG1 и 114,7% гена HMBS. Ниже всего уровень экспрессии DMD был в крови. В скелетных мышцах DMD экспрессировался на уровне 94,6% гена PKG1 и 138,2% гена HMBS. Массовая спектрометрия показала, что полноразмерный белок дистрофин выявляется во всех изученных нормальных тканях.
Чтобы понять, изменяется ли экспрессия DMD в опухолях, произошедших из тканей, обычно не связываемых с экспрессией дистрофина, авторы изучили данные по 25 различным первичным опухолям. В 20 опухолях из 25 общая экспрессия DMD была понижена по сравнению с нормальной тканью.
Исследователи подробнее проанализировали уровни экспрессии изоформ Dp427m и Dp71. Экспрессия Dp427m снизилась в 17 из 25 образцов опухолей. Экспрессия Dp71 изменилась в 10 опухолях, Dp71ab — в 13, а Dp71b — в 20 (снизилась в 17 и выросла в трех).
В большинстве образцов не было выявлено мутаций в кодирующих или некодирующих областях гена DMD. Также не было выявлено изменений числа копий. Таким образом, они не могут объяснить снижение экспрессии гена в опухолях.
На экспрессию DMD влияла стадия заболевания, а также возраст пациента. Так, пациенты с раком стадии I имели более высокий уровень экспрессии DMD по сравнению со стадией II. Раковые клетки более молодых пациентов также экспрессировали DMD на более высоком уровне, чем пациентов старшего возраста.
Авторы также показали, в какие процессы вовлечены гены, дифференциально экспрессируемые в опухолях с пониженной экспрессией DMD: организация внеклеточного матрикса, аксоногенез, регуляция клеточной миграции, организация синапсов, развитие нервной системы и скелета, регуляция каскадов ERK1 и ERK2. Также они изучили, какие пути были обогащены среди дифференциально экспрессируемых транскриптов: связь с рецептором ECM, кальциевый сигналинг, расщепление и абсорбция протеинов, клеточная адгезия, цАМФ-сигналинг, Wnt сигналинг и цГМФ-PKG-сигналинг. Схожие результаты были получены на раковых клеточных линиях с низким и высоким уровнем экспрессии DMD, а также на образцах скелетных мышц пациентов с мышечной дистрофии Дюшенна.
У пациентов, чьи опухоли экспрессировали DMD на низком уровне, была ниже общая выживаемость (2417 дней против 3253 дня). Раки крови рассмотрели отдельно. Экспрессия Dp427m в них не менялась. Общая выживаемость была ниже в группе, раковые клетки у которой экспрессировали Dp71 на низком уровне.
Авторы призывают обращать больше внимания на функции DMD помимо тех, что вызывают основные симптомы мышечной дистрофии Дюшенна. По их мнению, исследования в этом направлении помогут с терапией этого заболевания, а также могут быть важны для лечения рака.
Блокирование ионного канала TRPC6 уменьшило симптомы миодистрофии Дюшенна у мышей
Источник:
Nancy Alnassar, et al. Downregulation of Dystrophin Expression Occurs across Diverse Tumors, Correlates with the Age of Onset, Staging and Reduced Survival of Patients // Cancers 2023, 15(5), 1378, published February 21, 2023, DOI: 10.3390/cancers15051378