Экспрессия эндогенных ретровирусов связана с психическими расстройствами

Эндогенные ретровирусы в геноме млекопитающих уже связывали с эволюцией центральной нервной системы (ЦНС). Теперь же ученые выяснили, что они не только подарили нам возможность сформировать миелиновые оболочки и развить сложную ЦНС, но и «наградили» психическими заболеваниями.

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) — это повторяющиеся элементы, которые раньше уже связывали с психиатрическими расстройствами, однако роль этих элементов в этиологии заболеваний оставалась неясной. Авторы статьи в Nature Communications провели полнотранскриптомный поиск ассоциаций (TWAS) и выявили четыре эндогенных ретровируса, экспрессия которых связана с шизофренией, биполярным расстройством (БАР) и большим депрессивным расстройством.

Ученые проанализировали 792 посмертных образца мозга, из которых 536 принадлежало людям европейского происхождения, а оставшиеся 229 — африканского. В дорсолатеральной префронтальной коре европейской когорты экспрессировалось 4594 HERV, из них 1238 имели цис-регуляцию экспрессии. Сначала исследователи сосредоточились именно на этих образцах и выявили в них 26 сигнатур экспрессии HERV, ассоциированных с предрасположенностью к психическим расстройствам. Так, 15 значимых сигнатур были связаны с шизофренией, две — с биполярным расстройством и девять — с большим депрессивным. Интересно, что для одной из сигнатур БАР (MER4_20q13.13) также была показана ассоциация с шизофренией. При этом экспрессия HERV не была ассоциирована с расстройствами аутистического спектра или СДВГ.

Более детальный анализ показал, что 11 сигнатур экспрессии HERV с большей вероятностью объясняют выявленные ассоциации по сравнению с соседними генетическими признаками. Три из них (ERV316A3_2q33.1 g, ERV316A3_5q14.3j и MER4_20q13.13) были связаны с шизофренией по результатам условного анализа, который показал, что их экспрессия не зависит от окружающих генов. Для БАР авторы идентифицировали два таких HERV, один из которых (MER4_20q13.13) экспрессировался независимо от окружения, для большого депрессивного расстройства — четыре, один из которых (ERVLE_1p31.1c) также был интерпретирован как независимо экспрессирующийся. По результатам проведенного анализа, таким образом, четыре HERV оказались связаны с риском психиатрических расстройств с высокой достоверностью. Авторы отмечают, что семейства, к которым принадлежат эти HERV, отличаются от ранее связываемых с шизофренией, БАР и большим депрессивным расстройством.

Экспрессия выявленных HERV в тканях была ниже по сравнению с ближайшими каноническими генами. Это неудивительно — считается, что эпигенетическая регуляция подавляет экспрессию эндогенных ретровирусов в тканях мозга взрослого человека. Тем не менее, авторы решили убедиться в том, что экспрессирующиеся HERV в основном принадлежат к некодирующим областям генома, и, скорее всего, представляют собой гены некодирующих РНК, а не изоформы канонических генов.

Анализ взвешенных сетей коэкспрессии генов (WGCNA) кластеризовал большую часть (73%) всех HERV в один модуль, куда вошли все HERV с высокой достоверностью риска. Этот модуль был связан с передачей сигналов — активностью рецепторов, сопряженных с G-белками, и детекцией химических стимулов.

Таким образом, ученые выявили две сигнатуры экспрессии эндогенных ретровирусов человека, специфично связанные с риском развития шизофрении, одну общую для шизофрении и БАР и одну, ассоциированную с большим депрессивным расстройством. Пока неясно, каким образом их экспрессия может играть роль в психических расстройствах. Однако авторы отмечают, что цис-регуляция этих HERV указывает на существование механизмов экспрессии, непосредственно участвующих в этиологии расстройств, а не просто являющихся частью компенсаторных реакций или запускаемых факторами окружающей среды.