Найден новый фактор более частой встречаемости аутизма у мужчин

Аутизм у мальчиков диагностируется примерно в четыре раза чаще, чем у девочек. Исследование, опубликованное в American Journal of Human Genetics, показывает, что одна из причин — мутации в регуляторных элементах гена MECP2 на Х-хромосоме, который связан с нарушениями нейроразвития, в том числе с синдромом Ретта и аутизмом.

Существуют ассоциированные с аутизмом гены, de novo мутации которых чаще встречаются у девочек (DDX3X, HDAC8, WDR45, NAA10, MECP2). Все они находятся на Х-хромосоме, и, вероятно, у мальчиков вызывают более тяжелые фенотипы, тогда как у девочек проявления мутации смягчаются аллельным геном в другой Х-хромосоме. Можно предположить, что существуют также варианты, незначительно изменяющие экспрессию этих генов, которые у девочек фенотипически незаметны, а у мальчиков вызывают проявления, сходные с аутизмом. Это могут быть варианты не в кодирующей последовательности гена, а в регуляторных участках, управляющих его активностью.

«Мы проверили гипотезу о том, что преобладание аутизма у мужчин может быть частично объяснено слабыми мутациями в регуляторных областях гена Х-хромосомы, — говорит первый автор статьи Ребекка Мейер-Шуман (Медицинский колледж Бэйлора, Техасская детская больница). — Регуляторные области подобны управляющим устройствам, которые контролируют, будет ли ген экспрессироваться и в какой степени. И с чего лучше начать изучение этих регуляторных областей, как не с гена MECP2 — случай, когда здоровье мозга зависит от того, насколько активно экспрессируется этот ген».

Ген MECP2 кодирует метил-СрG-связывающий белок 2 (MeCP2) — транскрипционный регулятор, необходимый для работы нейронов. Мутация с потерей функции в гене MECP2 у девочек вызывает синдром Ретта, а плоды мужского пола с такой мутацией обычно нежизнеспособны. Мутации в MECP2 как причину синдрома Ретта еще в 1999 году описала группа под руководством Худы Зогби из Медицинского колледжа Бэйлора, которая возглавила и новое исследование. В марте 2026 года мы писали еще об одной работе Худы Зогби с коллегами, в которой рассматривалась возможность смягчения проявлений синдрома Ретта за счет повышения уровня белка MeCP2 с помощью альтернативного сплайсинга. Для этого можно использовать, например, терапию антисмысловыми нуклеотидами.

Генозаместительная терапия (доставка полноразмерной активной копии гена) в данном случае не подойдет. Слишком мощная экспрессия MeCP2 тоже опасна. Исследования на мышах показали, что и слишком низкие, и слишком высокие ее уровни неблагоприятны для нейроразвития: около 50% или менее от нормы приводит к синдрому Ретта, а уровень, вдвое превышающий норму, вызывает расстройство, называемое синдромом дупликации MECP2. Менее масштабные отклонения экспрессии от нормы, например, снижение на 30% или повышение на 50%, не вызывают у мышей тяжелых симптомов, но приводят к дефициту социального поведения, гипо-или гиперактивности, тревожности и другим нарушениям, напоминающим аутизм у человека. Снижение на 30% может быть вызвано делецией энхансера CRE2 гена MECP2, увеличение экспрессии на 50% — делецией репрессора CRE6. (CRE — Cis-Regulatory Element, то есть регуляторный элемент, расположенный на той же хромосоме, что и ген.)

В новом исследовании авторы провели скрининг регуляторных областей гена MECP2 с помощью массового параллельного репортерного анализа (massively parallel reporter assay, MPRA) — метода, который позволяет в одном эксперименте оценивать активность тысяч кандидатных регуляторных элементов. Они ставили перед собой две задачи: поиск редких некодирующих вариантов, связанных с MECP2, у мужчин с аутизмом и расширение каталога регуляторных элементов этого гена, которое в дальнейшем позволит искать новые клинически значимые варианты. MPRA проводили на нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов.

Авторы обнаружили множество последовательностей CRE с сайтами связывания активаторов или репрессоров, а также ассоциированные с аутизмом варианты вблизи или внутри этих сайтов связывания. У одного мужчины с аутизмом и синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), но без сопутствующей умственной отсталости обнаружили вариант промотора MECP2, который снижает экспрессию примерно на 30%. Клиническая картина (аутизм и СДВГ, но никаких признаков синдрома Ретта) полностью соответствовала мышиной модели. Также авторы нашли вариант репрессора CRE A, ответственный за развитие аутизма и приводящий к потере активности репрессора (и увеличению активности MECP2). Варианты были унаследованы от здоровых матерей.

Таким образом, впервые выявлена связь некодирующих вариантов MECP2 с аутизмом, чаще встречающимся у мужчин. «И это лишь верхушка айсберга, предоставляющая основу для выявления регуляторных вариантов в других генах Х-хромосомы, связанных с нейроразвитием, которые могут вносить вклад в наследуемость аутизма, не до конца изученную», — говорит Худа Зогби.

По мере того, как полногеномное секвенирование интегрируется в диагностическую практику, следует тщательно оценивать регуляторные элементы MECP2, подчеркивают авторы.

Переключение изоформ гена MeCP2 как новый подход к терапии синдрома Ретта