Эпизоды гипогликемии ускоряют развитие диабетической ретинопатии через факторы, индуцируемые гипоксией

Диабетическая ретинопатия — наиболее частое микрососудистое осложнение у пациентов с диабетом и основная причина потери зрения при этом диагнозе. Она заключается в повреждении внутреннего гемато-ретинального барьера (iBRB), защищающего сетчатку глаза. Парадоксально, что у пациентов, стремящихся строго контролировать уровень глюкозы в крови и активно применяющих инсулин, наблюдается раннее прогрессирование диабетической ретинопатии. Авторы статьи в Science Translational Medicine разобрались в причинах этого кажущегося противоречия и установили, что даже кратковременные эпизоды снижения уровня глюкозы приводят к разрушению iBRB и повреждению сосудов сетчатки.

Предыдущие исследования показали, что низкие уровни глюкозы вызывают накопление в сетчатке HIF-1α (индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа), который в норме повышается в ответ на гипоксию. Гипогликемия способна индуцировать его накопление независимо от содержания кислорода. Чтобы подробнее охарактеризовать влияние гипогликемии, фрагменты ткани сетчатки мышей культивировали при нормальной и пониженной концентрации глюкозы в течение 24 часов. В образцах, выращиваемых при пониженном содержании глюкозы, наблюдалась дисрегуляция активности генов, вовлеченных в ангиогенез и поддержание нормального состояния сосудов. Среди сосудистых факторов, экспрессия которых возрастала в ответ на гипогликемию, были найдены те, для которых ранее была показана роль в развитии диабетической ретинопатии. При этом экспрессия Angpt1, который, напротив, подавляет избыточную проницаемость сосудов и патологический ангиогенез, снижалась. Дальнейший анализ функциональной принадлежности и регуляторных путей показал, что HIF-зависимые вазоактивные факторы способны нарушать iBRB и целостность сосудов сетчатки.

В экспериментах in vivo, чтобы вызвать гипогликемию, ученые внутрибрюшинно вводили инсулин мышам, и у здоровых животных это не приводило к нарушению целостности iBRB и сосудов. Однако у модельных мышей с диабетом, испытывающих преходящие эпизоды гипогликемии в результате лечения инсулином в течение 3 месяцев, в сетчатке накапливался HIF-1α. У них наблюдалось увеличение экспрессии HIF-регулируемых сосудистых медиаторов, нарушение целостности iBRB и повышение проницаемости сосудов, о чем свидетельствовала утечка красителя Evans blue, введенного в стекловидное тело.

Неполный нокаут HIF-1α или HIF-2α у мышей оказался безопасным для самих животных, но он только частично предотвращал увеличение HIF-регулируемой экспрессии вазоактивных факторов в ответ на гипогликемию. Поэтому в качестве терапевтического подхода авторы применили фармакологический ингибитор 32-134D, который подавлял экспрессию одновременно HIF-1 и HIF-2 в эксплантах сетчатки человека. Убедившись, что препарат также снижает уровень HIF-регулируемых факторов, исследователи ввели 32-134D в стекловидное тело глаза мышей с диабетом. Такое интравитреальное введение предотвращало увеличение экспрессии HIF-регулируемых вазоактивных генов после эпизодов гипогликемии, защищая от разрушения iBRB и повышения проницаемости сосудов сетчатки.

Полученные данные объясняют, почему у пациентов с диабетом жесткий контроль уровня глюкозы в крови может вызывать прогрессирование диабетической ретинопатии. Исследование показало перспективность применения двойного ингибитора HIF 32-134D для ее профилактики и открыло возможности для дальнейших клинических исследований.

Ингибитор гепараназы защищает глаза и почки от осложнений при диабете