Еще один фермент модулирует вред от алкоголя

Альдегиддегидрогеназы (ALDH) — группа ферментов, отвечающих за метаболизм экзогенных и эндогенных альдегидов, например, ацетальдегида — токсичного побочного продукта расщепления этанола. Геном человека содержит 19 функциональных генов ALDH и три псевдогена. Хорошо исследованы полиморфизмы ALDH2. Так, примерно у 8% населения (из Восточной Азии) в этом гене встречается миссенс-мутация E504K (ALDH2*2). У ее носителей в крови и слюне после приема алкоголя накапливается ацетальдегид. Вероятно, эта мутация также повышает чувствительность к раку и хроническим дегенеративным заболеваниям.

Аминокислотный состав ALDH1B1 совпадает с ALDH2 на 72%. ALDH1B1 — это второй по эффективности фермент, окисляющий ацетальдегид. У мышей с нокаутом ALDH1B1, которым давали этанол, в крови повышался уровень ацетальдегида. Более того, вариант ALDH1B1 R107L связали с риском развития болезни коронарных артерий. Исследователи из США и Бразилии выяснили, как варианты ALDH1B1 влияют на активность фермента и работу мозга у мышей. Для этого они получили мышей с вариантом ALDH2*2 и потерей ALDH1B1.

Исследователи идентифицировали по базе данных 38 часто встречающихся вариантов ALDH1B1, таких как A86V, R107L, V176I, M253V и V470A. Считается, что A86V встречается у 2,8 млрд людей, R107L — у 4,6 млрд, V176I — у 170 млн, M253V — у 630 млн и V470A — у 42 млн. ALDH2 и ALDH1B1 находятся на разных хромосомах. Вполне вероятно, что вариант E504K может встречаться вместе с миссенс-вариантами ALDH1B1. По оценкам авторов, это происходит у одного из 4 жителей Восточной Азии.

ALDH1B1 с изучаемыми вариантами экспрессировали в бактериях и клетках меланомы. Оказалось, что с ними белок ALDH1B1 менее устойчив и менее каталитически активен (кроме A86V). Ранее были получены мыши, экспрессирующие ALDH2*2. Они более чувствительны к алкоголю, у них накапливается больше альдегидов и амилоида-β, при этом теряется больше синапсов.

Затем авторы получили мышей ALDH2^E504K ALDH1B1^G193fs, у которых ALDH1B1 и ALDH2 экспрессировались на более низком уровне в мозге и печени, чем у мышей дикого типа. С генотипом были связаны уровни протеинкиназ и ассоциированных с митохондриями белков, влияющих на их распад.

У мышей с двойным нокаутом ALDH1B1 и ALDH2 были выявлены признаки нейровоспаления, активации астроцитов и микроглии. Этанол (2 г/кг) влиял на подвижность мышей, дольше — у ALDH1B1^G193fs, еще дольше — у ALDH2^E504K и мышей с двойным нокаутом. Уже после однократного приема этанола выросли уровни маркеров нейровоспаления и повреждения нейронов у генетически модифицированных мышей.

Таким образом, варианты в ALDH1B1, снижающие стабильность и активность, широко распространены в человеческой популяции. Вероятно, есть немало людей с потерей функций ALDH1B1 и ALDH2; у них выше риск для мозга при употреблении этанола.

Употребление любого количества алкоголя повышает риск деменции