Если клетка «думает», что у нее избыток нутриентов, старение организма ускоряется

Рост числа пожилых людей во всем мире ставит перед человечеством новые задачи, связанные в том числе с исследованиями старения и долголетия. Согласно прогнозам, к 2050 году доля пожилого населения (65 лет и старше) утроится, достигнув 17% от общего числа жителей. Генетические и фармакологические исследования уже показали роль комплекса мишени рапамицина mTORC1 в модуляции процессов старения. Этот комплекс — ключевой регулятор клеточного анаболизма в ответ на питательные вещества и факторы роста. Исследования показали, что ингибирование TOR увеличивает продолжительность жизни у дрожжей, червей и мух. Аналогичные результаты были получены при использовании рапамицина, ингибитора mTORC1, на мышах. Наоборот, повышенная активность mTORC1 связана с сокращенной продолжительностью жизни у таких организмов, как дрожжи и черви. Мышиные модели с повышенной активностью mTORC1 (например, с генетической активацией положительных регуляторов этого комплекса, таких как Akt, Pi3k, Rheb или Rraga) в анализе старения применять проблематично из-за раннего развития специфических патологий.

Группа ученых из Мадрида совместно с национальными и международными коллегами показала на мышах, что клетки, получая сигнал об избытке питательных веществ в организме, увеличивают активность mTORC1, что приводит к повреждению органов и выраженному миелоидному воспалению. Результаты работы опубликованы в Nature Aging.

Внутриклеточные уровни аминокислот, метаболитов гликолиза и некоторых липидов детектируются специальными белками-сенсорами, которые передают сигналы Rag ГТФазам. При достаточном количестве питательных веществ RagC связывает ГДФ, тогда как гетеродимерный партнер этого белка RagA загружает ГТФ. Эта конфигурация нуклеотидов позволяет рекрутировать mTORC1 на внешнюю поверхность лизосом, где комплекс связывается с белком Ras и активируется при участии сигналов от факторов роста. Ученые ранее создали две мышиные модели, экспрессирующие варианты RagC (также известного как Rragc) с активирующей мутацией, первоначально обнаруженные в В-клеточных лимфомах человека. У мышей, гетерозиготных по Rragc^S74C или Rragc^T89N, достаточно быстро развивались лимфомы при скрещивании с линией, склонной к лимфомообразованию, а также повышалась активность сигналинга mTORC1, связанного с нутриентами. Для изучения роли mTORC1 в сигнальной оси «питательные вещества—старение» была создана третья линия мышей, экспрессирующих мутантный вариант Rragc^S74N, который не приводит к спонтанному опухолеобразованию, но умеренно активирует нутриентный сигналинг mTORC1. Такие мыши демонстрируют сокращенную продолжительность жизни.

Исследователи провели количественный анализ периферических мононуклеарных клеток крови (PBMC) от мышей Rragc^+/+ и Rragc^mut/+ и обнаружили у мутантов увеличение количества зрелых миелодных клеток и уменьшение зрелых лимфоидных популяций — типичную черту стареющих организмов. Гистологическое исследование тканей мышей Rragc^S74N/+ показало множественные очаги воспаления в почках, поджелудочной железе, печени и легких. Кроме того, в крови Rragc^S74N/+ мышей были повышены уровни воспалительных цитокинов, креатинина и амилазы, что также указывает на повреждение почек и поджелудочной железы. К тому же у мутантных мышей увеличивалась инфильтрация нейтрофилов в поврежденные органы. Секвенирование РНК тканей почек 16-месячных мышей показало увеличение экспрессии интерферонов IFNγ и IFNα, фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина (IL)-6 в образцах Rragc^S74N/+ по сравнению с Rragc^+/+. Ученые также обнаружили сигнатуры, связанные с сигналингом хемокинов, интегринами и факторами ремоделирования внеклеточного матрикса. Эти результаты свидетельствуют о наличии воспалительного старения, базового и системного миелоидного воспаления, связанного со старением, и подтверждают гипотезу о существовании фенотипа раннего старения у мышей с умеренным повышением сигнализации об уровне питательных веществ.

Исследователи также проанализировали данные молодых и пожилых людей из Группы исследования долгожителей Испании (Spanish Centenarian Study Group, SCSG). У пожилых людей возрастала экспрессия провоспалительных генов, а также изменялись уровни некоторых лизосомальных белков. Эти результаты подтверждают, что изменения в оси Rag ГТФаза–mTORC1–лизосома происходят при нормальном старении как у мышей, так и у людей.

Избыточное миелоидное воспаление в ответ на повреждение органов может наносить дополнительный вред паракринно, поэтому даже если миелоидные клетки Rragc^S74N/+ не имеют внутренних аномалий, они способны ухудшать состояние органов при активации паренхимальными сигналами. Эксперименты по пересадке костного мозга показали, что миелоидные клетки аномально активируются сигналами, исходящими от дисфункциональной паренхимы мутантов по RagC, что привлекает нейтрофилы в ткани и вызывает еще больше воспалительного повреждения. Однако подавление миелоидного воспаления у старых мышей—мутантов по RagC снижало повреждение тканей и увеличивало продолжительность жизни.

В совокупности результаты данного исследования демонстрируют, что активация сигналов о наличии нутриентов связана с ограниченной продолжительностью жизни и развитием миелоидного воспаления, приводящего к постепенному ухудшению состояния органов у млекопитающих. Ингибирование инфильтрации миелоидных клеток замедляет разрушение органов и продлевает жизнь у мышей. Полученные результаты могут быть также использованы для контроля продолжительности жизни у людей.

Ограничение калорий замедляет скорость старения