GD2-CAR T-терапия успешно подавляет рост диффузных срединных глиом

В Nature опубликованы результаты клинического испытания CAR-T терапии у молодых пациентов с опухолями мозга. У участников, страдающих от диффузной срединной глиомы (ДСГ), происходила регрессия опухолей и улучшалось общее состояние. Одному пациенту удалось достичь полной ремиссии более чем на четыре года —беспрецедентный результат для CAR-T при лечении солидных опухолей. Клинические улучшения также наблюдались у пациентов с тяжелыми неврологическими проблемами.

Диффузные срединные глиомы — редкий вид злокачественных опухолей центральной нервной системы, возникающих в срединных структурах, таких как таламус, ствол мозга и спинной мозг. ДСГ формируются в основном из астроцитов и встречаются преимущественно у детей и молодых людей, с наибольшей заболеваемостью в возрасте от 5 до 10 лет. Прогноз при ДСГ неблагоприятен — средняя выживаемость составляет меньше года с момента постановки диагноза. Из-за склонности к инфильтрации окружающей мозговой ткани хирургическое удаление этих опухолей практически невозможно. Кроме того, ДСГ устойчивы к традиционной химиотерапии и радиотерапии, которые служат стандартными методами лечения других видов опухолей мозга.

CAR T-клеточная терапия использует генномодифицированные Т-клетки пациента, которые благодаря химерному антигенному рецептору (CAR) связываются со специфическими антигенами раковых клеток — это позволяет прицельно «натравливать» T-лимфоциты на опухоль. Клетки ДСГ обладают высокой экспрессией дисиалоганглиозида GD2, и в доклинических испытаниях GD2-CAR-T показали многообещающую активность, уничтожая опухоли в мышиных моделях глиом.

Данное клиническое испытание провели на пациентах со средним возрастом 15 лет и с подтвержденной спинальной ДСГ (сДСГ) или ДСГ ствола головного мозга (ДСГ-СГМ), которые прошли курс стандартной радиотерапии. CAR-T вводили двумя способами: с помощью внутривенной инфузии или путем введения в спинномозговую жидкость в желудочках мозга. Основной задачей исследования были оценка возможности производства GD2-CAR T-клеток, безопасности и переносимости терапии, а также определение оптимальной дозы CAR-T для второй фазы испытаний.

Медиана общей выживаемости составила 17,6 месяцев для пациентов с ДСГ-СГМ, а для сДСГ — 31,96 месяцев. У девяти из одиннадцати пациентов, получивших одну дозу GD2-CAR-T внутривенно, смягчались клинические симптомы и/или уменьшался объем опухоли на МРТ. В таких случаях лечение продолжали, вводя GD2CAR-T в желудочки мозга (от одной до 17 дополнительных доз). У одного из пациентов с ДСГ-СГМ, у которого первоначально подозревали высокий риск прогрессии, объем опухоли стабильно уменьшался. Пациент достиг полной ремиссии через несколько месяцев после первого введения GD2-CAR-T. Полная ремиссия сохранялась более четырех лет с начала исследования — на момент публикации статьи пациент жив и не проявляет каких-либо признаков рецидива болезни.

У всех пациентов после внутривенного введения CAR-T наблюдался синдром выброса цитокинов, который купировали тоцилизумабом (антитело к IL-6), анакинрой или кортикостероидами. При внутрижелудочковом введении синдром выброса цитокинов сопровождал 34% процедур. Дозолимитирующей токсичности выявлено не было. Нейротоксичность, ассоциированная с опухолевым воспалением, наблюдалась у 91% пациентов после внутривенной инфузии и у 100% — после внутрижелудочковой, однако снижалась при последующих введениях.

В ходе лечения были зафиксированы значительные клинические улучшения у пациентов с тяжелыми неврологическими проблемами. Один из них, страдавший от паралича конечностей, нейропатической боли и нарушений функции кишечника и мочевого пузыря, параллельно с уменьшением опухоли восстановил контроль над этими функциями и смог передвигаться с тростью. Другой пациент, нуждавшийся в инвалидной коляске, достиг полной ремиссии с улучшением слуха, восстановлением чувствительности и координации, что позволило ему передвигаться самостоятельно. В целом клинические улучшения коррелировали с данными МРТ, однако у некоторых пациентов наблюдались улучшения без значительных изменений в объеме опухоли, что указывает на сложную связь между визуализацией и клиническими показателями.

Полученные результаты подтверждают эффективность GD2-CAR T-терапии для лечения рака центральной нервной системы у молодых людей. Дальнейшие исследования будут посвящены поиску оптимального способа введения CAR-T, изучению роли сопутствующей химиотерапии, а также разработке стратегий комбинированного лечения.

CAR-T терапия рецидивирующей глиомы прошла фазу 1 клинических исследований