Полученные «ускоренным» методом CAR T-клетки против множественной миеломы прошли фазу 1а КИ

Множественная миелома — второе по распространенности онкогематологическое заболевание в мире. Несмотря на появление новых методов лечения, у большинства пациентов возникают множественные рецидивы, и каждая последующая линия терапии обычно оказывается менее эффективной, чем предыдущая. 

В последние годы перспективным направлением стала терапия CAR T-клетками, нацеленными на антиген созревания В-клеток (BCMA), который в большом количестве экспрессируется на поверхности опухолевых плазматических клеток. Ее активно применяют у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, однако у таких CAR T-клеточных препаратов есть серьезные ограничения. Производство аутологичного клеточного продукта может занимать несколько недель, а иногда и месяцев, и за это время заболевание нередко продолжает прогрессировать. Это вынуждает врачей использовать промежуточную терапию для стабилизации состояния пациента, и есть данные, что такой терапевтический «мостик» перед CAR T-терапией ассоциирован с более низкой общей выживаемостью. Кроме того, длительное культивирование и стимуляция Т-лимфоцитов in vitro в процессе их производства приводят к их функциональному истощению. Это снижает эффективность CAR T-клеток в организме.

Для решения этих проблем был предложен способ создавать CAR T-клетки на платформе нового поколения — она позволяет отказаться от этапа размножения клеток вне организма и сократить срок производства препарата до двух дней. Это сохраняет «стволовость» Т-лимфоцитов, увеличивает их способность к пролиферации и длительному существованию в организме пациента и снижает уровень истощения. Дуркабтаген аутолейцел (durcabtagene autoleucel, PHE885) препарат CAR T-клеток к BCMA, созданный таким методом. Ученые из США и Швейцарии опубликовали в Science Translational Medicine результаты фазы 1а клинического исследования, посвященного безопасности и эффективности PHE885 у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. До этого данные о противоопухолевой активности препарата были получены на мышиной модели.

В исследование включили 55 пациентов. Они были значительно предлеченными: медианное количество предшествующих линий терапии — четыре, и у 91% участников проявлялась рефрактерность к последней использованной схеме. У 24% были экстрамедуллярные проявления болезни, то есть очаги в мягких тканях. Также 20 пациентов получили промежуточную терапию, причем у 14 (70%) из них она была неэффективной. У 47% участников исследования выявили цитогенетические изменения, связанные с высоким риском (del(17p), t(4;14), t(14;16), увеличение числа копий 1q). Для всех пациентов исследователям удалось произвести достаточно аутологичного клеточного препарата. Медианное время от забора клеток до инфузии составило всего 24 дня, в отдельных случаях оно сокращалось до 15 дней. 

Первичной конечной точкой исследования была безопасность. Профиль нежелательных явлений в целом соответствовал ожидаемому для CAR T-терапии. Наиболее частыми осложнениями были нейтропения, анемия, тромбоцитопения, а наиболее частыми тяжелыми нежелательными явлениями (3 степень и выше по классификации CTCAE) — синдром высвобождения цитокинов и пневмония. У 18% пациентов побочные эффекты потребовали снижения дозы препарата. Важным результатом стало отсутствие отсроченных неврологических нарушений, включая паркинсонизм, описанных ранее для некоторых других CAR T-препаратов, а тяжелое течение синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), было зарегистрировано только у одного пациента.

Общая частота объективного ответа достигла 98%, а так называемый строгий полный ответ был зарегистрирован у 55% пациентов. Лишь один участник исследования не ответил на терапию. При этом эффективность лечения продолжала нарастать после инфузии: медиана времени до первых признаков ответа составила месяц, а до достижения максимума эффективности — три месяца. В некоторых случаях достижение полного ответа происходило уже через месяц, а в некоторых — более чем через 1,5 года. Исследователи также оценили показатель минимальной остаточной болезни (МОБ) у 44 человек — 80% из них достигли МОБ-негативной ремиссии. Длительность наблюдения варьировала в зависимости от дозировки препарата, медиана времени наблюдения в разных подгруппах — от 13 до 32 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12 месяцев. Максимальная длительность продолжающегося ответа превысила 33 месяца.

Дополнительный анализ подтвердил, что новая технология позволяет сохранять в конечном продукте большее количество незрелых Т-клеток с признаками «стволовости». В рамках данного исследования показатель сигнатуры «стволовости» не коррелировал со скоростью достижения МОБ-негативной ремиссии, однако по данным предыдущих исследований менее истощенный фенотип T-лимфоцитов ассоциирован с большей длительностью ответа на терапию. По результатам этого исследования запланировано проведение фазы 2 клинических испытаний.

Полученные прямо в организме CAR T-клетки вылечили мышей от лейкемии и множественной миеломы