Ген на X-хромосоме может объяснить различные риски рассеянного склероза у мужчин и женщин

При рассеянном склерозе лимфоциты и макрофаги из крови проникают в центральную нервную систему (ЦНС), происходит активация микроглии и астроцитов, демиелинизация, повреждение аксонов и потеря синаптических связей. Причина развития этого заболевания неясна. Считается, что важную роль играет микроглия. У женщин риск развития рассеянного склероза намного выше, чем у мужчин. Это может быть связано с влиянием половых гормонов, половых хромосом или и тех, и других.

Наличие у женщин двух X-хромосом компенсируется инактивацией одной из них. Однако некоторые гены на X-хромосоме все же активнее экспрессируются у женщин. Один из таких генов кодирует гистоновую деметилазу KDM6A. Этот фермент катализирует удаление триметилирования лизина 27 гистона H3 (H3K27me3). Вместе с метилтрансферазой KMT2D он образует комплекс, который делает хроматин более доступным для транскрипции. Так что более активная экспрессия KDM6A у женщин может повлиять на уровень экспрессии многих генов. В новой работе исследователи из США удалили Kdm6a в микроглии мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), чтобы изучить влияние гена на это заболевание.

Авторы подтвердили, что Kdm6a экспрессируется на высоком уровне в микроглии мышей, сильнее — у самок. Далее они провели делецию Kdm6a только в микроглии и подтвердили отсутствие экспрессии. Делецию индуцировали в возрасте двух месяцев, а EAE — еще через восемь недель. Оказалось, что делеция Kdm6a обладала протективным действием — мыши, в частности самки, болели не так тяжело. У них был ниже уровень маркера повреждения аксонов (APP) и выше уровень маркера интактных аксонов (NF200). А в спинном мозге у них было меньше T-клеток.

Микроглию из ЦНС мышей с нокаутом Kdm6a выделили, после чего секвенировали ее РНК и сравнили с транскриптомом мышей дикого типа. Авторы показали, что у этих мышей различалась экспрессия 1465 генов. У мышей с EAE при нокауте повышалась экспрессия маркеров покоящейся микроглии (P2ry12, Siglech и Sall1) и снижалась экспрессия маркеров заболевания (Gpnmb и Siglec1). Нокаут также обращал вспять некоторые изменения транскриптома, вызванные болезнью. Согласно Gene Ontology, нокаут снижал экспрессию генов, связанных с воспалительным ответом, выработкой цитокинов, активацией лимфоцитов и миграцией лейкоцитов.

Ранее было показано, что активность KDM6A может быть подавлена метформином (препаратом против диабета). У самок мышей индуцировали EAE, после чего им давали метформин. У мышей после лечения было меньше симптомов, как и было показано ранее. Делеция Kdm6a в микроглии мышей с EAE и лечение метформином обращали вспять изменения, вызванные болезнью. Изменения экспрессии генов, вызванные нокаутом Kdm6a в микроглии, коррелировало с изменениями, вызванными лечением метформином.

В конце исследователи секвенировали РНК единичных ядер микроглии человека. KDM6A у женщин экспрессировался на более высоком уровне по сравнению с мужчинами с рассеянным склерозом. То есть KDM6A избегает X-инактивации. У женщин в ходе болезни сильнее изменялась экспрессия генов микроглии, особенно генов иммунного ответа.

Таким образом, делеция гена Kdm6a в микроглии мышей снижала тяжесть EAE и изменяла профиль экспрессии микроглии. По мнению авторов, требуются дальнейшие исследования для того, чтобы найти терапевтические мишени рассеянного склероза. При этом нельзя быть уверенными, что у мужчин и женщин эти мишени будут одинаковыми.

При рассеянном склерозе незрелые олигодендроциты не могут восстановить миелиновые оболочки