Генетические локусы риска дыхательной недостаточности при COVID-19 ассоциированы с уровнем белков воспаления

В недавнем препринте, размещенном на medRxiv, показано, что с повышенным риском дыхательной недостаточности при COVID-19 у испанцев и итальянцев ассоциированы два генетических локуса: AB0 и 3p21.31. В новой работе, появившейся на medRxiv 11 июня, группа ученых из США проверила, как варианты AB0 и 3p21.31 связаны с протеомными профилями людей различного происхождения.

Для анализа были использованы данные о 1 305 циркулирующих белках и генетические данные, полученные от 4 859 индивидов — участников трех популяционных исследований: Jackson Heart Study (JHS) (когорта афроамериканского происхождения), Framingham Heart Study (FHS) и Malmö Diet and Cancer Study (MDCS) (две когорты европейского происхождения). Чтобы выявить потенциальные медиаторы осложнений на респираторную систему при COVID-19, ученые проверили ассоциации вариантов AB0 и 3p21.31 с уровнями белков.

С вариантами локуса AB0 было ассоциировано 56 белков: 23 демонстрировали значимые ассоциации во всех когортах, 15 были специфичны для JHS и 14 — для FHS/MDCS. Среди этих белков были факторы свертывания крови и сосудообразования (например, ADAMTS13, VEGFR-2 и VEGFR-3) и медиаторы воспаления (в том числе P-селектин и E-селектин). Мембранный белок DC-SIGN, выполняющий функцию рецептора для множества вирусов, демонстрировал сильные ассоциации с вариантами AB0 как в когорте JHS, так и в когортах FHS/MDCS. Как отмечают авторы, ранее высказывалось предположение, что DC-SIGN может служить сайтом связывания и для SARS-CoV-2, и это объясняет нарушение иммунного ответа при COVID-19.

Для некоторых белков наблюдались значимые ассоциации лишь в когортах определенного происхождения. Так, для участников JHS, но не FHS/MDCS, варианты AB0 были связаны с уровнями белков воспаления: IL-13, бета-субъединицы IL-6 и т. д. И наоборот, уровни молекул адгезии, таких как ICAM-2, L1CAM и т. д., ассоциировались с AB0 только в когортах FHS/MDCS.

С вариантами локуса 3p21.31 были ассоциированы два белка во всех когортах: провоспалительный цитокин CXCL16 и TDGF1. При этом ген TDGF1 расположен возле локуса 3p21.31, а CXCL16 служит лигандом для CXCR6, ген которого находится внутри локуса.

Ученые также проверили, как уровни CXCL16 и DC-SIGN связаны с известными факторами риска для когорты JHS. CXCL16 обнаружил слабые ассоциации с возрастом, полом, индексом массы тела, курением и функцией почек. DC-SIGN продемонстрировал слабые ассоциации с ишемической болезнью сердца.

Таким образом, сопоставление генетических вариантов, ассоциированных с характером протекания COVID-19, с протеомными профилями индивидов различного происхождения выявило два белковых фактора, потенциально определяющих патогенез заболевания: DC-SIGN и CXCL16/CXCR6. Авторы отмечают, что исследование не охватывает взаимоотношения протеомов и геномов у пациентов с COVID-19. Кроме того, рассмотренный набор белков обширен, но все же не отражает полный протеом человека, из-за чего могли быть упущены важные ассоциации. Для подтверждения результатов работы, а также для установления, как именно концентрация и модификации белков влияют на протекание COVID-19, необходимы дальнейшие исследования.