Генетические причины умственной отсталости эффективнее всего выявляет секвенирование

Медицинские генетики из больницы Каролинского университета в Стокгольме продемонстрировали, что при диагностике нарушений умственного и психического развития геномное секвенирование в качестве метода первой линии позволяет обнаружить причину в наибольшем количестве случаев.

Credit:
123rf.com

Умственная отсталость (Intellectual disability, ID) — расстройство в психическом развитии, характеризующееся нарушениями интеллекта и адаптивного поведения. Подобные нарушение диагностируются не менее чем у 1% населения. Случаи умственной отсталости делят на четыре группы: легкая (IQ 50–70), средняя (IQ 35–50), тяжелая (IQ 20–35), и глубокая (IQ < 20). Этиология умственной недееспособности разнообразна, она может быть вызвана как факторами среды, так и генетическими факторами. Около 70% людей с IQ < 50 имеют генетические нарушения. Причиной умственной отсталости могут быть хромосомные аномалии, такие как анеуплоидия (например, болезнь Дауна вызывается трисомией по 21-й хромосоме), и протяженные хромосомные перестройки. Но значительная часть случаев связана с небольшими делециями и дупликациями или патогенными вариантами, которые могут затрагивать более 1000 генов.

Исследователи из Каролинского университета (Швеция) сравнили три способа генетической диагностики нарушений умственного развития. В исследовании принимали участие пациенты с подтвержденными отклонениями или сильными подозрениями на отклонение. В первой когорте из 100 человек клиническое геномное секвенирование использовали в качестве первой линии диагностики; выявляли вариации числа копий, однонуклеотидные варианты и инделы, делеции и дупликации, тандемные повторы в 7 клинически значимых генах. В отчетах сообщалось о патогенных и вероятно патогенных вариантах. а также о вариантах с неопределенной значимостью, если были причины считать их патогенными.

Во второй когорте из 129 человек секвенирование использовалось в качестве метода второй или третьей линии после хромосомного микроматричного анализа (ХМА) — выявления изменений структуры или числа хромосом с помощью олигонуклеотидного микрочипа — и анализа повторов в гене FMR1. Белок FMR1 (fragile X messenger ribonucleoprotein) необходим для нормального когнитивного развития и женской репродуктивной функции. Синдром ломкой Х-хромосомы — одна из самых распространенных причин генетически обусловленной умственной отсталости — связан с экспансией повтора CGG в гене FMR1; в результате этот участок сильно метилируется, что приводит к молчанию гена. Мутации в этом гене тоже могут вызывать умственную отсталость, но они встречаются реже, чем повторы. Пациентов из второй когорты направляли на секвенирование, если ХМА/FMR1 не выявлял причины отклонений.

В третьей когорте из 421 участников секвенирование не проводили, а использовали только ХМА; примерно половине делали также анализ на повторы в FMR1.

Максимальное число генетических нарушений выявило секвенирование в качестве метода первой линии. В первой когорте удалось определить генетические нарушения, способные привести к умственной отсталости, у 35% пациентов, во второй у 26% и только 11% в третьей. Когда некоторых пациентов из третьей когорты направили на секвенирование, у многих удалось обнаружить матогенные варианты.

Секвенирование имеет и экономические преимущества. Хотя средняя стоимость одного геномного секвенирования почти в два раза выше, чем у ХMA/FMR1 анализа, более высокий диагностический выход секвенирования приводит к уменьшению стоимости диагностики на одного пациента по сравнению с ХМА/FMR1. Авторы отмечают, что значительное число вариантов, выявленных с помощью геномного секвенирования, было локализовано в экзоме, однако некоторые структурные вариации и тандемные повторы при экзомном секвенировании не были бы обнаружены.

Источник

Lindstrand A. et al. Genome sequencing is a sensitive first-line test to diagnose individuals with intellectual disability // Genetics in Medicine. Published online September 06, 2022. DOI:  10.1016/j.gim.2022.07.022

Добавить в избранное