Генетика и особенности раннего детства при РАС позволяют оценить риск задержки умственного развития

Апрель — всемирный месяц информирования об аутизме, время, когда научное и клиническое сообщество особенно активно обсуждает пути раннего выявления и поддержки людей с расстройствами аутистического спектра (РАС). Один из симптомов, которые могут встречаться при РАС — это задержка умственного развития. Несмотря на то, что этот фактор серьезно влияет на степень необходимой поддержки, предсказать риски сопутствующей задержки умственного развития затруднительно. Авторы исследования в JAMA Pediatrics предложили использовать комбинацию генетических данных и информации о раннем развитии для построения прогностических моделей, позволяющих оценить риск интеллектуальных нарушений у ребенка с РАС.

Первые признаки РАС обычно проявляются уже в возрасте от полутора до трех лет, клиницисты до сих пор сталкиваются с трудностями в прогнозировании того, как будет развиваться ребенок в долгосрочной перспективе. Создавая подход, который позволит достаточно точно это предсказывать, исследователи поставили перед собой несколько ключевых вопросов: повысит ли точность прогноза объединение разных классов генетических вариантов? Будет ли модель, учитывающая и генетику, и этапы развития, надежнее, чем оценка лишь клинических параметров? И какие аспекты — когнитивные или адаптивные — точнее всего поддаются предсказанию?

В исследование вошли данные более 5600 детей из таких крупных проектов, как SPARK, Simons Simplex Collection (SSC) и MSSNG. Авторы учитывали возраст постановки диагноза, наличие регресса речевых навыков, сроки достижения ключевых этапов развития (первые шаги, слова), а также широкий спектр генетических факторов — от полигенных индексов риска до редких вариаций числа копий (CNV) и de novo мутаций.

Выяснилось, что диагноз РАС чаще всего ставится в возрасте около 4 лет, тогда как задержка умственного развития фиксируется значительно позже — в 10–11 лет. Ее частота варьировалась от 13,7 до 22,0% в зависимости от когорты, что подчеркивает временной разрыв между выявлением РАС и появлением признаков когнитивных нарушений.

Для более точной оценки риска задержки умственного развития исследователи создали модели, поэтапно объединяющие данные о развитии (возраст начала ходьбы или первых произнесенных слов, а также регресс речи) и генетическую информацию — полигенные оценки, CNV и de novo мутации. Каждое новое дополнение повышало точность стратификации.

Модели обучались на данных SPARK (4085 детей). Предсказывающая способность (AUROC) полной модели составила 0,653. Валидация на SSC (1183 участника) и MSSNG (365 участников) показала AUROC 0,739 и 0,726, соответственно, подтверждая обобщаемость подхода.

Авторы также показали, что сочетание полигенного фона и редких мутаций позволяет точнее предсказывать риск: одни и те же мутации проявлялись по-разному в зависимости от общей генетической предрасположенности.

Клиническая применимость моделей оценивалась через чувствительность, специфичность, а также положительную (PPV) и отрицательную (NPV) прогностическую ценность. Интеграция всех генетических классов позволила достичь PPV до 46,8% и NPV до 86,0%. Особенно важно, что модели демонстрировали втрое более высокую чувствительность по сравнению с подходами, ограниченными только патогенными мутациями.

Надежность моделей подтвердили дополнительные тесты: исключение участников с пренатальными или перинатальными факторами риска не повлияло на результаты.

Наиболее эффективно модель стратифицировала риск у детей с выраженными задержками развития. По полученным данным, вероятность когнитивных нарушений у них варьировала от 16% до 47%, тогда как у детей без таких признаков — 7–22%.

Авторы подчеркивают, что несмотря на ограничения — например, возможную неточность родительских воспоминаний о развитии или различия в критериях диагностики между когортами, — созданные модели потенциально применимы в клинической практике.

Исследование демонстрирует, как междисциплинарный подход, объединяющий молекулярную диагностику и клиническую педиатрию, может сделать точнее предсказание тяжести симптомов РАС. Прогностические модели на стыке генетики и развития уже сейчас способны помогать врачам в принятии решений и направлять семьи на индивидуализированные программы поддержки, в частности, в период раннего детства.

Отличия микробиоты ротовой полости детей с РАС коррелируют со снижением когнитивных функций