Генная терапия наследственной болезни иммунной системы проходит испытания

Американские, британские и французские исследователи опубликовали в Nature Medicine результаты генной терапии Х-сцепленного хронического септического гранулематоза (Х-ХСГ) — редкой и тяжелой иммунной дисфункции. У шести из девяти больных отмечено значительное улучшение.

Хронический септический гранулематоз — редкое генетическое заболевание, большинство случаев которого связано с мутацией в Х-хромосоме, повреждающей ген каталитической субъединицы NADPH оксидазы 2 (Nox2). Этот белок отвечает за продукцию супероксид-радикала, который необходим фагоцитарным клеткам (нейтрофилам и макрофагам) для уничтожения микроорганизмов. У мальчиков, страдающих этим заболеванием, развивается иммунодефицит, и как следствие, серьезные инфекции с первых лет жизни, иногда глубокие абсцессы, хроническое воспаление. До сих пор таким пациентам помогала только пересадка костного мозга.

Генная терапия восстанавливает активность дефектной NAPDH-оксидазы в фагоцитирующих клетках пациента путем переноса гена в лентивирусном векторе. Вектор G1XCGD был разработан во французской лаборатории Généthon в сотрудничестве с доктором Адрианом Трашером из Лондона и профессором Мануэлем Грезом из Франкфурта. Клинические партии изготовила YposKesi, производственная платформа, созданная спонсором Genethon — ассоциацией пациентов с мышечной дистрофией AFM-Telethon и инвестиционным банком BPIfrance. Genethon финансировал начальные клинические исследования; они были запущены в 2013 году и еще продолжаются.

Девяти пациентам с тяжелой формой Х-ХСГ (четверо в Европе и пятеро в США) в возрасте от 2 до 27 лет ввели их собственные CD34 + стволовые клетки и клетки предшественники после трансфекции в них ДНК с помощью лентивирусного вектора (клинические исследования NCT02234934 и NCT01855685 на ClinicalTrials.gov).

Основными целями были оценка безопасности, а также эффективности и стабильности биохимических и функциональных изменений в линиях этих клеток через год. Вторичные цели включали оценку иммунитета против бактериальных и грибковых инфекций. У семи пациентов, которых наблюдали в течение 12–36 месяцев, инфекций не было зарегистрировано. Шестеро смогли прекратить антибиотикопрофилактику. Два пациента умерли из-за осложнений, приобретенных до генной терапии.

Шесть из семи выживших пациентов продемонстрировали стабильные количества копий векторов (0,4–1,8 копий на нейтрофил) и присутствие 16–46% оксидаза-позитивных нейтрофилов. Ничто не указывало на клональную дисрегуляцию или сайленсинг трансгенов.

«Мы очень гордимся этими клиническими результатами», — сказал Фредерик Рева, генеральный директор Genethon, отметив также важность сотрудничества с британскими и американскими экспертами. «Впервые генная терапия при этом заболевании дала устойчивое улучшение, что подтверждает преимущества лентивирусной технологии», — подчеркнула доктор Анна Гали, директор программы по болезням крови и иммунной системы в Genethon, соавтор статьи и разработчик вектора G1XCGD.

Эти международные исследования были также поддержаны Еврокомиссией через финансирование 7-й Рамочной программы в области здравоохранения европейского проекта Net4CGD, координатором которого является Genethon. Положительный результат привел к стратегическому альянсу Genethon с британской компанией Orchard, которая имеет исключительную лицензию на G1XCGD, позволяющую продолжать клиническую разработку этого препарата.